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Psicofarmacología 129 - Mayo 2022

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Psicofarmacología 22:129, Mayo de 2022 segunda y tercera línea de tratamiento en función a la mayor o menor evidencia científica sobre eficacia y seguridad. También se incluye un apartado para aquellos fármacos no recomendados por haber demostrado falta de eficacia. Este es el caso de la oxcarbacepina que posee evidencia negativa para el abordaje de la manía pediátrica (3) (Tabla 1). Previo al inicio del tratamiento farmacológico se deberá realizar un análisis costo beneficio que oriente a la elección de la mejor opción terapéutica. En la mayoría de los casos el tratamiento farmacológico se realiza de manera ambulatorio, sin embargo, los pacientes con manía muchas veces se exponen a situaciones de riesgo que requieren internación (8, 12). Los síntomas maníacos muchas veces no responden a la monoterapia por lo que es necesario la combinación de fármacos lo cual aumenta el riesgo de desarrollar efectos adversos (18). Según resultados de uno de los estudios observacionales vigentes más importantes de niños y adolescentes con trastorno bipolar conocido como COBY (Course and Outcome of Bipolar Illnes in Youth - COBY) los pacientes con TB presentaron mayor sobrepeso y obesidad comparado con la población general siendo factores de riesgo la menor edad y la utilización de más de dos fármacos (9). Por otro lado, un artículo publicado recientemente en donde se analizaron 162 adolescentes y adultos jóvenes bipolares enrolados en el estudio COBY reportó un aumento de cuatro veces en la prevalencia de síndrome metabólico comparado con la población general encontrándose una mayor asociación en pacientes con persistencia sintomática (19). Si bien en este artículo se revisarán los distintos fármacos recomendados para el tratamiento agudo del episodio maníaco y mixto, es de resaltar que el TB es una patología crónica por lo que luego de remitida la fase aguda, se deberá continuar con una terapia de mantenimiento a fin de evitar las recaídas (20). Litio El litio fue el primer agente farmacológico que demostró eficacia en el tratamiento de los trastornos del estado del ánimo y fue la primera medicación aprobada por la agencia reguladora del uso de medicamentos en Estados Unidos (Food and Drug Administration - FDA) para el tratamiento de la manía pediátrica a partir de los 7 años (21). Múltiples estudios han demostrado su efectividad en los cuadros maníacos y depresivos en el trastorno bipolar, así como su efecto anti-suicidio (22). Recientemente se publicaron los resultados del estudio naturalístico COBY con seguimiento a 10 años en donde se evaluó la mejoría y el riesgo de suicidio en niños y adolescentes medicados con litio y con otros estabilizadores. Los autores concluyeron que el tratamiento con litio se asoció a menor suicidabilidad, menos síntomas depresivos y mejor funcionamiento social (23). También, se ha demostrado que el litio en dosis terapéuticas presenta efecto cognitivo beneficioso (24). A pesar de estos resultados prometedores, el estrecho intervalo de confianza y su efecto letal en sobredosis limita su uso (25). La farmacocinética de litio en los pacientes pediátricos no es diferente a la presentada en adultos cuando se considera el tamaño corporal. En niños con peso menor a 30 kilos, se recomienda iniciar con una dosis de 300 mg/día repartidas en dos tomas, pudiendo ser incluso menor en niños pequeños, con incrementos de 300 mg cada 4-5 días (26). El tratamiento con litio requiere del monitoreo de su nivel plasmático que debe realizarse a la semana de iniciado el tratamiento, repitiéndose semanalmente durante el primer mes y mensualmente durante los 3 a 6 meses subsiguientes. La muestra de sangre se debe obtener luego de 12 horas de la ingesta de la última dosis (27, 28). Algunos autores recomiendan una dosis de mantenimiento en niños y adolescentes de 25-mg/k/día con un rango de nivel plasmático entre 0,6 y 1,2 mEq/L (29). Existen situaciones que pueden llegar a aumentar los niveles plasmáticos de litio como la deshidratación, diarrea, fiebre, disminución en la ingesta de sodio o la utilización de los antiinflamatorios AINES. En el caso de ser necesaria la utilización de un analgésico se recomienda el paracetamol (27). En el año 2015 se realizó el primer estudio aleatorizado doble ciego de ocho semanas de duración que incluyó 81 pacientes jóvenes entre 7 a 17 años con manía. El mismo demostró una respuesta del grupo tratado con litio superior al placebo y buena tolerabilidad (30). Estos resultados apoyaron hallazgos previos en estudios abiertos (31, 32). La guía CANMAT recomienda al litio como tratamiento de primera línea en la manía pediátrica (nivel de evidencia 2) (17). Risperidona La risperidona es un antipsicótico atípico aprobado por FDA para el tratamiento agudo de la manía y episodio mixto a partir de los 10 años con una dosis recomendada entre 0.25 y 2.5 mg/día (33, 34). En un ensayo clínico aleatorizado doble ciego realizado en niños y adolescentes, la risperidona mostró eficacia a dosis de 0,5 a 6 mg/día para el tratamiento de la manía (35). A su vez, en otro estudio comparativo de monoterapia con valproato, el grupo en tratamiento con risperidona presentó una respuesta más rápida y efectiva (36). En un ensayo clínico aleatorizado doble ciego en donde se evaluó la incorporación de litio, divalproato o risperidona en pacientes que previamente no habían respondido a la monoterapia con alguno de los fármacos antes mencionados, la risperidona presentó mejor respuesta. El aumento de peso fue similar en todos los grupos (33). Si bien en la mayoría de los estudios la risperidona fue bien tolerada, los efectos adversos más frecuentes fueron somno- EDITORIAL SCIENS // 25

Dra. María Florencia Iveli, Dra. Valeria Ferreyra lencia, cefalea, fatiga y aumento de peso (35). También existen reportes de alteraciones metabólicas e hiperprolactinemia en una relación dosis dependiente (37, 38, 39). La guía CANMAT, recomienda a la risperidona como primera línea de tratamiento tanto para la manía (nivel de evidencia 1) como para los episodios mixtos (nivel de evidencia 2). Incluso, se sugiere su utilización antes que el litio en aquellos pacientes sin obesidad y con comorbilidad con trastorno por déficit atencional con hiperactividad (3, 17). Aripiprazol El aripiprazol es un antipsicótico atípico con un efecto agonista parcial sobre el receptor D2, mecanismo de acción que lo distingue del resto de su grupo y estabiliza la neurotransmisión sin provocar un bloqueo excesivo (40). La FDA ha aprobado al aripiprazol para el tratamiento de la manía y episodios mixtos en niños y adolescentes a partir de los 10 años, para su uso como monoterapia o en combinación con litio o valproato con un rango terapéutico recomendado entre 2 a 30 mg/día (34, 41). Ha demostrado eficacia y tolerabilidad para el tratamiento de distintos trastornos psiquiátricos y múltiples revisiones han subrayado su seguridad en la población pediátrica (41, 42). El aripiprazol posee una menor probabilidad que otros antipsicóticos de producir un aumento en los niveles séricos de prolactina y síntomas extrapiramidales (40). En un ensayo clínico aleatorizado a doble ciego con seguimiento a 30 semanas en 296 pacientes entre 10 a 17 años con manía aguda o episodio mixto, el aripiprazol demostró eficacia superior al placebo en dosis de 10 a 30 mg/día con buena tolerabilidad siendo los efectos adversos más frecuentemente reportados cefalea, somnolencia y síndrome extrapiramidal (43). El aripiprazol se encuentra recomendado en la guía CAN- MAT como tratamiento de primera línea para la manía aguda (nivel 2 de evidencia) (17). Olanzapina La olanzapina es un antipsicótico atípico que se encuentra aprobado por la FDA para el tratamiento de la manía y episodios mixtos a partir de los 13 años con un rango terapéutico entre 2,5 a 20 mg/día (34). En un ensayo clínico aleatorizado doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico en donde se evaluaron 161 pacientes de 13 a 17 años con episodio maníaco, la olanzapina demostró una efectividad superior pero baja tolerabilidad siendo los efectos adversos más frecuentemente reportados el aumento de peso y el incremento de las enzimas hepáticas, la glucemia, el colesterol, el ácido úrico y la prolactina (44). En una revisión de metaanálisis en donde se comparó la seguridad de los distintos antipsicóticos, la olanzapina presentó el peor perfil de efectos adversos (45). La guía CANMAT recomienda a la olanzapina como segunda línea de tratamiento para la manía y los episodios mixtos en la población pediátrica (nivel de evidencia 2) (3, 17). Asenapina La asenapina es un antipsicótico atípico que se encuentra aprobada por la FDA como monoterapia en el tratamiento agudo de la manía y episodios mixtos en niños y adolescentes con TB. Esta aprobación se basó en un ensayo clínico aleatorizado controlado con placebo realizado en 403 pacientes de 10 a 17 años en donde se administraron dosis fijas de 2.5, 5 y 10 mg/día. Todos los grupos tratados con asenapina presentaron mejoría estadísticamente significativa en la escala de manía pediátrica (Young-Mania Rating Scale -YMRS) (46, 47). A diferencia de otros antipsicóticos atípicos, se administra vía sublingual y posee en la población pediátrica una farmacocinética similar a la de los adultos por la que no requiere un ajuste en la dosis (48). La ingesta de agua o alimentos dentro de los 10 minutos posteriores a la absorción alteran sustancialmente su biodisponibilidad. Los efectos adversos más frecuentemente reportados son sedación, somnolencia, aumento de peso y alteración metabólica (34). La asenapina se encuentra recomendada en la guía CAN- MAT como tratamiento de primera línea tanto para la manía como para los episodios mixtos (nivel 2 de evidencia) (3, 17). Quetiapina La quetiapina es un fármaco del grupo de los antipsicóticos atípicos con afinidad por múltiples receptores (49). Presenta una baja afinidad como antagonista de los receptores D2 y produce un bloqueo de los receptores serotoninérgicos tipo 2A que se asociaría a un menor desarrollo de efectos adversos motores y mejoría de los síntomas cognitivos y afectivos de los trastornos psiquiátricos (50). Por otro lado, se ha propuesto que la rápida disociación de la quetiapina de los receptores D2 genera a un menor impacto sobre los síntomas motores y a el aumento de la prolactina (51). El perfil farmacocinético de la quetiapina en la población pediátrica es similar al de los adultos siendo el rango terapéutico recomendado para el tratamiento de la manía de 400 a 600 mg/día (20, 34, 52). La quetiapina se encuentra aprobada por la FDA para el tratamiento de la manía aguda y episodios mixtos entre los 10 y 17 años como monoterapia o como terapia conjunta con litio o divalproato de sodio (52). En un ensayo clínico aleatorizado doble ciego con seguimiento durante tres semanas se evaluó la eficacia y seguridad de la quetiapina en dosis de 400 y 600 mg/día en 277 niños y adolescentes. Los pacientes en tratamiento con quetiapina mostraron una mejoría estadísticamente significativa y buena 26 // EDITORIAL SCIENS

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