Psicofarmacología 130 - Director Luis María Zieher

Psicofarmacología 22:130, octubre de 2022 náuseas, vómitos, diarrea, constipación y gastralgia, contraindicándose en úlcera péptica sangrante. Este perfil resulta muy favorable para su uso (4). Farmacocinética Tras la administración de NAC por vía oral la absorción se produce rápidamente, alcanzando concentraciones séricas máximas en 2 a 3 horas. Luego de una dosis de 200 a 400 mg el pico plasmático es de 0,35 a 4 mg/L a los 60-120 minutos. Se desacetila y circula en forma libre ligada a las proteínas plasmáticas. La biodisponibilidad es de un 5 %, debido a la n-desacetilación en mucosa intestinal y primer paso hepático. Su vida media es de aproximadamente 6 h (11 en niños). Ésta aumenta un 80 % en insuficiencia renal grave y en cirrosis. También se observa un incremento en los niveles plasmáticos de cisteína y glutatión, aspecto relacionado con su propio mecanismo de acción. Difunde de forma rápida a los líquidos extracelulares, localizándose principalmente a nivel de la secreción bronquial. Su volumen de distribución es de 0,33 a 0,47 l/Kg. Se degrada principalmente en hígado (70 %), riñones y pulmones Su eliminación es renal en un 30 % (clearence de 0,19 a 0,211 L/h) y sus principales metabolitos los aminoácidos cistina y cisteína. Un 50 % circula unida a proteínas por uniones disulfuro (lábiles) o enlaces peptídicos covalentes luego de 4 horas de su administración. Su principal producto de excreción es el sulfato inorgánico (2, 5). La NAC es permeable a la membrana celular, por lo que no requiere ser transportada como la cisteína por el sistema alanina-serina-cisteína (ASC), un sistema de transporte de aminoácidos neutros dependiente de Na. Dentro de la célula es rápidamente hidrolizada y convertida en cisteína (6). Luego de 2 horas de la administración oral de NAC a ratas, la concentración más alta se observó en el riñón y el hígado, seguido de las glándulas suprarrenales, los pulmones, el bazo, la sangre, los músculos y el cerebro. La NACA (NAC acetilada), es un metabolito activo que atraviesa barrera hematoencefálica (2, 7). Mecanismos de acción NAC es un tiol precursor de L-cisteína y GSH reducido. Es fuente de grupos sulfhidrilo en las células y un potente eliminador de radicales libres, ya que interactúa con especies reactivas de oxígeno (ROS) como OH y H2O2 (ver lugares de producción en Tabla 1). Estos provocan daños en ADN, lípidos y proteínas por oxidación y peroxidación (1, 2). El GSH está compuesto por glutamato, glicina y cisteína (Figura 2), siendo la disponibilidad de esta última la que limita su síntesis en situaciones de estrés, por ser la que se encuentra en bajas concentraciones intracelulares. De esta forma, el NAC previene la depleción del GSH. Este posee va- Figura 1 EDITORIAL SCIENS // 13

Dr. José Alberto Angemi rias acciones sobre el proceso de óxido-reducción (Tabla 2) (2, 8). En su síntesis intervienen las enzimas c-glutamincisteína sintetasa y la GSH sintetasa. La primera es inhibida a través de un mecanismo de feedback por el mismo GSH (9). NAC redujo la activación (fosforilación) temprana de MLK (Mitogen-activated protein kinase) 3 y 7, y JNK3 (c-Jun N-terminal Kinase) inducida por el beta-amiloide (Aß) y proporcionó una capacidad neuroprotectora débil en la apoptosis producto de dicha reacción (10). En ratas se demostró que inhibe a MLK-3 en las primeras etapas de isquemia hipocámpica, mejorando la reperfusión (11). Inhibe a la VLDL (prooxidante) y a la urotensina (vasoconstrictor), evitando así la proliferación de músculo liso vascular (VSMC), previniendo la ateroesclerosis. También inhibe el PDGF (Factor de crecimiento derivado de plaquetas) sérico y la activación de la cinasa regulada simple extracelular estimulada por trombina (ERK2), la JNK1 y la activación de la proteína cinasa activada por mitógeno p38 (MAPK), así como la expresión de c-Fos (70 %), genes c-Jun (50 %) y JunB (70 %), lo que sugiere mecanismos redox para los efectos protectores de la NAC en pacientes con factores de riesgo vascular importantes. Provoca down regulation del receptor de angiotensina II tipo 1, antagonizando el efecto del ARNm de angiotensina II mediada por ROS, contribuyendo a la reducción de la tensión arterial (12, 13). Bloquea la producción de superóxido estimulada por serotonina y la fosforilación de ERK-MAPK en VSMC, reduciendo la proliferación de la capa íntima, e inhibe la inducción por benzopireno (producto de la combustión del cigarrillo) de la ciclooxigenasa 2 (14, 15). Inhibe en un 60 % la expresión potenciada por homocisteína del receptor lox-1 de ox-LDL en el endotelio y la actividad y expresión de MMP-9 (gelatinasa B) en células espumosas derivadas de macrófagos cargados de lípidos, lo que demuestra su potencial antioxidante sobre placas ateromatosas. Un ensayo clínico demostró que la administración oral diaria de NAC a una dosis de 1,2 g aumentó el GSH y disminuyó los niveles de la molécula de adhesión de células vasculares plasmáticas 1 (VCAM-1) en pacientes diabéticos no insulinodependientes (16, 17, 18). Sus propiedades antiapoptóticas se demuestran por varios mecanismos. Aumenta la concanavalina-A inducida por mitosis, impidiendo la apoptosis de linfocios B. Bloquea la apoptosis de células endoteliales inducida por lipopolisacáridos (LPS). Bloquea la producción de H 2 O 2 inducida por Ox-LDL y la apoptosis de las células endoteliales de la vena umbilical humana. Inactiva la producción de VSMC a través de la inhibición de la producción de colágeno inducida por homocisteína. Figura 2 ´ 14 // EDITORIAL SCIENS