Psicofarmacología 130 - Director Luis María Zieher

Psicofarmacología 22:130, octubre de 2022 las redes y microcircuitos de pequeño mundo, estas últimas han sido caracterizadas en redes cerebrales de la formación reticular del tallo cerebral de los vertebrados (7, 13, 15). Hipotésis del nexus dorsal en depresión Sheline y col. (17, 18) presentan un enfoque novedoso de la conectividad cerebral en los trastornos depresivos. Mediante el uso de técnicas neuroimagenológicas que miden la conectividad funcional en estado de reposo, han permitido comprender las conexiones intrínsecas del cerebro en la DM, usando resonancia magnética funcional (fRMI). Con esta técnica, se han estudiado regiones y redes, en particular, las involucradas en el procesamiento de tareas, su evaluación y ejecución. Un sistema importante es la red de control cognitiva (control cognitive network por sus siglas en inglés, CCN) donde se detectaron anormalidades relacionadas con depresión en tareas de toma de decisiones y resolución de conflictos. En algunos estudios se detectaron aumentos de la conectividad “efectiva” en pruebas de tareas entre la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC) y el cíngulo anterior (AC) en la depresión. Un segundo sistema es la red que funciona en modo de defecto DMN (default mode network, DMN por sus siglas en inglés) definida funcionalmente por su conducta coordinada con mayor actividad en reposo y disminución en las tareas dirigidas a objetivos. La DMN es importante en procesos autoreferenciales que incluyen las saliencias de claves internas y externas, el recordar el pasado y planificar el futuro. Sheline y col. (17, 18) encuentran mayor conectividad relacionada con depresión en tareas que involucran regulación emocional en regiones mediales que corresponden a las áreas de Brodmann (AB) 8 y AB 9 que topograficamente ligadas al giro frontal dorsal en la depresión (autointrospección y regulación emocional). Un tercer sistema es el que conforma la red afectiva (affective network por sus siglas en inglés AN) con las respectivas conexiones de las divisiones afectivas en la corteza cingulada anterior (CCA) pre y subgenuales involucradas en el procesamiento emocional y sus conexiones con el hipotálamo, la amígdala y otras estructuras límbicas relacionadas con las emociones y el estado de ánimo con funciones viscerales y sus manifestaciones clínicas como el miedo, la vigilancia y la regulación autonómica-visceral (17). Usando fRMI en estado de reposo y midiendo las fluctuaciones espontáneas de menos de 0.1 Hz en la señal BOLD (blood oxygen level-dependent signal fluctuations during activity, por sus siglas en inglés) encontraron coherencia dentro de las redes específicas corticales y subcorticales aun en zonas anatómicamente distantes en ausencia de tareas pudiendo detectar y determinar la correlación con depresión en las tres diferentes redes: CCN, DMN y AN. Comparando sujetos depresivos y controles, cada una de estas tres redes, muestran aumentada conectividad en pacientes con depresión en una misma región de la corteza dorsalmedial prefrontal bilateral (DMPFC). En los pacientes con depresión, la conectividad medida por fRMI, se encuentra dramáticamente incrementada en amplias regiones (16, 17, 18) de cada una de las tres redes y las mismas confluyen en una región que denominan nexus dorsal (dorsal nexus por sus siglas en inglés, DN). Usando fRMI en estado de reposo y midiendo las fluctuaciones espontáneas de menos de 0.1 Hz en la señal BOLD, encontraron coherencia dentro de las redes específicas corticales y subcorticales, aun en zonas anatómicamente distantes en ausencia de tareas pudiendo detectar y determinar la correlación con depresión en las tres diferentes redes: CCN, DMN y AN (16-18). Comparando sujetos depresivos y controles, cada una de estas tres redes, muestran conectividad aumentada en la DM) en una misma región de la DMPFC bilateral. En sujetos con DM, la conectividad medida por fMRI, se encuentra dramáticamente incrementada en amplias regiones de cada una de las tres redes (Figura 2). El ND comprende: • La región medial del AB 9 • Una porción de la CCA (AB 32) • Una pequeña porción de la región medial del AB 8 Estos hechos, permitirían explicar con un solo modelo como síntomas tan diferentes en su origen coexisten en la semiología de la DM: • Deficiente capacidad para encarar las tareas cognitivas • Rumiación • Aumento del foco en sí mismo (esquemas autorreferenciales) • Vigilancia aumentada • Desregulación emocional, visceral y autonómica EL ND cumple un rol crítico, vía “cableado caliente” (hot wiring) en las tres áreas que confluyen en esa región y sugieren los autores que la disminución de la conectividad a nivel del ND podría representar un blanco potencial de tratamientos los antidepresivos (17, 18). En la Universidad de Zurich, Scheideger y col. comprueban que la ketamina i.v. (45 min. de S-ketamina 0.25 mg/kg) reduce la conectividad del ND con efecto máximo a las 24 hs. de la infusión, en concordancia con su máximo efecto antidepresivo (19). Los mismos autores midiendo la conectividad en estado de reposo luego de la deprivación de sueño, también encuentran disminución del hot wiring a nivel de ND (20). En estudios de deprivación de sueño, se encontró también que la actividad aumentada antes del tratamiento, en CCA se redujo luego del tratamiento exitoso por deprivación del sueño, se correlacionó con actividad aumentada metabólica en la DLPFC lo que estaría indicando un aumento del control top-down del procesamiento emocional negativo, bien fundamentado por Beck y colaboradores, y relacionado con el procesamiento de la “tristeza” (21). Esta hipótesis del ND se corrobora también a los 7 días de la administración de citalopram mediante disminución de la actividad previamente aumentada de la actividad del ND (22). Todos estos modernos estudios reafirman plenamente la “hipótesis de redes” de Castren, a treinta años de su for- EDITORIAL SCIENS // 7

Prof. Dr. Luis M. Zieher, Dr. Diego Cohen mulación, con resultados científicos sólidos que muestran el avance de la neurociencia de sistemas y sus proyecciones, para poder comprender la variada signo-sintomatología de la depresión y encarar científicamente su tratamiento (23, 24). La hipótesis de Castren, parten de las investigaciones que comprueban en animales y hasta cierto punto en humanos que los antidepresivos producen modificaciones de la plasticidad neuronal, mediante un proceso en el cual las redes neuronales, dependientes de la actividad, reajustan su estructura para representar de mejor manera el medio interno y el entorno (13). Castren sostiene en términos generales que los trastornos del humor se encuentran asociados a cambios estructurales en la red neuronal, que conducen a déficits en el procesamiento de la información. La red neuronal se modifica mediante la experiencia a punto de partida de la recepción de input ambientales pero que deben ocurrir en períodos críticos de tiempo a la manera de ventana de oportunidades, es así como los cambios resultan variables y dependientes de la experiencia, las modificaciones en la plasticidad, se producirían en etapas casi siempre fijas. Fuera de estos períodos críticos la plasticidad se encuentra confinada a cambios en las conexiones sinápticas. Luego del cierre del mencionado período crítico, la plasticidad se torna más restringida y se basa en el fortalecimiento de las sinapsis existentes, mediante el proceso de potenciación a largo plazo (LTP) o se debilitan mediante el proceso de depresión a largo plazo (LTD). Para Castren, resulta claro que la recuperación de la depresión no es consecuencia de la concentración de aminas biógenas o de la expresión genética. La depresión refleja cambios estructurales y plásticos en las redes neuronales específicas que intervienen en la adaptación a las condiciones ambientales. La depresión resultaría de disfunciones o cambios estructurales en las redes neuronales, que guían la conducta relacionada con el humor para adaptarse apropiadamente y en forma óptima a los inputs que provienen del entorno que se ve reflejada en la latencia de aparición de los efectos de los antidepresivos (AD) (13). En opinión de Castren, los AD, inician un proceso de ajuste en la red, estas se reajustan para representar mejor el medio externo y el interno, por ejemplo, la fluoxetina favoreciendo la reactivación de procesos de plasticidad, esta acción de la fluoxetina depende de la activación de períodos críticos para procesos de plasticidad que luego redundan en la recuperación funcional de una red que se configuró de manera aberrante durante el desarrollo posnatal (24). En síntesis respecto de la red neuronal, los AD (junto con las psicoterapia), actuarían configurando una red del período “juvenil”, tomando nuevamente el ejemplo de la fluoxetina, la neo remodelación funcional y estructural que produciría esta droga, ocurre induciendo procesos de plasticidad en regiones cerebrales relacionadas en parte con el procesamiento de las emociones, la fluoxetina produciría plasticidad en la amígdala basolateral reminiscentes de aquellos que se presentan en individuos más jóvenes. En síntesis, la hipótesis de redes aplicada a la depresión propone que los antidepresivos logran el efecto terapéutico mediante un proceso gradual en el cual el aumento de plasticidad inducido por estas drogas facilita la reorganización de redes corticales que permiten ajustarse mejor a las experiencias ambientales (24). Habénula: breves nociones de la neuroanatomía La habénula (Hb) es una estructura cerebral filogenéticamente muy antigua presente en la gran mayoría de los vertebrados. Es un área pequeña que forma parte del diencéfalo, ubicada en el extremo posterior dorso medial del tálamo y se divide en habénula medial (MHb) y lateral (LHb). La glándula pineal se fija al diencéfalo, en cuya base dos pequeñas protuberancias, una de cada lado, forman la Hb que junto con la glándula pineal conforman el epitálamo. Tiene conexiones recíprocas con la glándula pineal y recibe eferencias del sistema límbico y de los ganglios basales principalmente a través de la estría medular. El epitálamo se apoya sobre el tálamo. La LHb, tiene conexiones bilaterales con el eje HPA y se encuentra relacionada con las emociones, las cogniciones, el procesamiento del estrés, en la regulación del sueño, el procesamiento de recompensas, los ritmos circadianos y biológicos asociados a la regulación de la neurotransmisión monoaminérgica (24). El fascículo retroflexo (también conocido como tracto habénulo-interpeduncular) conforma la salida de la Hb proyectando a las áreas del cerebro medio involucradas en la liberación de dopamina: sustancia nigra pars compacta (SNc) y área tegmental ventral (VTA) y de serotonina (5-HT): núcleos del rafe medial (MRN) y núcleos del rafe dorsal (DRN). Las eferencias de LHb son mayormente mediadas por el núcleo tegmental rostromedial (RMTg). Las neuronas de la MHb proyectan al núcleo interpeduncular que entre otras áreas proyecta vía neuronas glutamatérgicas al MRN y DRN. Tanto LHb como MHb controlan la liberación de 5-HT. Todas estas redes, indican que la Hb actúa como nodo para las relaciones entre el prosencéfalo o cerebro anterior con las regiones del cerebro medio que regulan las emociones. En ese sentido las manipulaciones de la habénula (lesiones) derivan en alteraciones conductuales en relación con: • Dolor • Estrés • Ansiedad • Sueño • Recompensa • Disfunciones motoras y cognitivas En relación con las vías DA vinculadas a la predicción de recompensas, la actividad de la Hb se incrementa cuando la recompensa es menor a la esperada, mientras que las mayores a la esperada producen una inhibición. También la Hb aparece hiperactiva en RNM y PET (tomografía por emisión de positrones) en pacientes con DM al igual que en voluntarios 8 // EDITORIAL SCIENS