Psicofarmacología
Psicofarmacología 24:134, febrero de 2024Los opioides endógenos, cuyos receptores están ampliamentedistribuidos en el sistema límbico, aparentemente intervienenen la formación de vínculos de pareja; algunas investigacioneshan demostrado que la administración de agonistasopioides, disminuye la angustia inducida por las experienciasde separación (12). El placer y las actividades prosociales,como la limpieza, los juegos y el intercambio social, activancircuitos relacionados con los opioides y la OXI, aunque unaactividad opioide muy aumentada podría inhibir la capacidadmaterna del cuidador infantil.Durante el vínculo afectivo en humanos, en el cerebro losreceptores a OXI, como ya fue dicho, parecen estar más concentradosen regiones ricas en dopamina, especialmente lasustancia nigra, el globo pálido y el área preóptica. Este patrónse correlaciona con el del cerebro monógamo, sin embargo,los receptores no se encuentran en el estriado ventralo dorsal, áreas con abundante inervación de OXI y aVP y surespectivo recepto V1a, estos receptores son abundantes enciertas especies de primates y ratón de la pradera ambos monógamos,al momento actual, no hay evidencias que estasvías se encuentren involucradas en el apego entre humanos.Es decir, en humanos la distribución de receptores a OXI yaVP, no es similar al de las especies monógamas o polígamas.La OXI es liberada durante la relación sexual en humanos ypodría especularse que la liberación de esta neurohormona,intervendría fuertemente en el vínculo entre pares, el patrónde distribución de receptores debería estar localizado en formasimilar respecto de las especies monógamas, sin embargoen humanos el patrón de receptores no coincide con el de lasespecies monógamas o polígamas. La concentración de OXIse encuentra en la banda diagonal (consistente con un rol enla memoria) o en la sustancia nigra (regulando la neurotransmisióndopaminérgica). Aunque no se encuentren estudios enhumanos para comprobar o refutar el rol de la OXI central enla formación de vínculos de pares, los estudios en primates nohumanos demuestran que la alteración de la neurotransmisiónde OXI tiene influencia en la interacción social (10).Un estudio de fRMI en el cual los sujetos de experimentaciónobservan fotos de sus compañeros amorosos respecto de amigospróximos, pero no involucrados en situaciones amorosas,encontró activación en la región CCA (área de Brodmann 24),ínsula medial (área de Brodman 14) al igual que el caudado yputamen. El patrón de actividad cortical fue distinto al de estudiosprevios de reconocimiento facial, atención visual, activaciónsexual u otros estados emocionales, pero fue similar a unestudio previo de madres noveles escuchando a sus crías (11).Ambos estudios de apego en humanos mostraron sobreposiciónentre un patrón de activación cuando se veía una imagende un ser querido versus un patrón previo de activacióndurante la euforia inducida por cocaína. Impresiona que loscircuitos que median el mecanismo hedónico de sustanciasevolucionan hacia sistemas neuronales para el apego (11).En resumen, para el proceso de apego parecen ser necesariaslas siguientes estructuras neuroanatómicas: regionesfilogenéticamente más antiguas del cerebro, por ejemplo,el núcleo accumbens, el BNST amigdalino, la CCA, el áreapreóptica y medial del hipotálamo, el área septal el tálamodorsomedial y el bulbo olfatorio (en roedores), ínsula medial,globo pálido y la vía mesolímbica que también parece estarimplicada en los aspectos motivacionales del comportamiento.En los seres humanos parece que las vías que median larespuesta hedónica a los psicoestimulantes evolucionan comosistemas neuronales de apego (12).Preparación del cerebro de la madre duranteel embarazo y su relación con el apegoTanto el período del embarazo como el de posparto (apego),son sensibles a cambios hormonales que se configuranmediante procesos de plasticidad. Los estudios en roedoresindican que las hormonas sexuales, participan de un neurocircuitodenominado “circuito de cuidado materno” (tambiénseñalado por Pankssepp) que indica el comienzo de la conductamaterna. La activación de estos circuitos se acompañade neuroplasticidad que incluye cambios en la proliferación ymorfología celular (13).Cambios neuroanátomicos en la madre: las madres primerizasa diferencia de las especies nuliparas experimentan ampliasreducciones del volumen celular, estos cambios volumétricos,ocurren fundamentalmente en estructuras de la líneamedia que van de la corteza prefrontal medial (mPFC) haciael CCA y desde el precúneo a la corteza cingular posterior ycerebelo. Vale tener en cuenta que algunas de estas áreas,en especial el precúneo intervienen en la mentalización (14).La reducción del volumen cerebral continua a nivel de lacorteza pefrontal lateral y temporal, esta estructura comprendeprimariamente el giro frontal inferior y medio, el giro temporal,extendiéndose hacia la ínsula, giro fusiforme y unióntemporoparietal. La reducción cerebral abarca ciertas estructurassubcorticales, como el hipocampo, el parahipocampo,el estriado ventral y dorsal especialmente incluyendo el globopálido y la ínsula (área central de la mentalización). Hacia elposparto las áreas que disminuyen su volumen coinciden conregiones que incremental su volumen. Incluyen el precúneo,giro temporal superior, giro inferior frontal medial, prefrontalextendiéndose hacia el giro cingular anterior, áreas temporalesmediales (incluyendo el parahipocampo, el hipocampo y laínsula). El significado para el apego de los cambios volumétricosya sean en disminución o aumento deben ser dilucidados.El comportamiento hormonal es también complejo duranteeste período, con aumento de las hormonas esteroideas duranteel embarazo y caída abrupta durante el parto. El aumento de prly OXI que se observa puede ser resultado del amamantamientoy debido al vínculo de apego. Los estudios hechos con prl parecenimportantes, ya que intervienen en la sincronía maternofilial. El rol de las hormonas es facilitar la plasticidad neuronaldurante el embarazo, parto y posparto, de allí deriva que elproceso de apego es activo y no solamente innato.En síntesis, el cerebro de la mujer embarazada es plástico,EDITORIAL SCIENS // 7
Diego Cohenpudiendo revertirse dicha plasticidad luego del parto, pero essostenible en el período de la ventana durante el cual se generala impronta del apego que luego pasará por diferentes fasesexplicadas más arriba.Depresión y Trauma de apegoBateman et al. (3) consideran que existe un loop (fig.1)que relaciona las fallas en el apego, las experiencias adversastempranas o trauma de apego por un lado y por el otro con elhumor depresivo que conduce a la pérdida transitoria o prolongadade la mentalización y la disminución de la resiliencia,variables que favorecen episodios depresivos recurrentes cerrandoel círculo mediante alteraciones ulteriores en el apegodurante la vida adulta.A fin de explicar estos mecanismos, iré analizando las relacionesentre las experiencias que producen disrupción delapego y su impacto en la mentalización y por consecuenciadepresiones.El riesgo para desarrollar depresión resulta de la combinaciónde: 1) antecedentes genéticos; 2) riesgos ambientales(apego); 3) tiempo de exposición a las experiencias de estrésy 4) cambios a largo plazo del eje HPA (relacionado tambiéncon el estrés).Ciertos experimentos conducidos en ratas y sus crías, puedenser ilustrativos al respecto (13, 14, 15-17): la exposiciónprenatal y posnatal a estresores que intervienen en el apego,conducen a las crías de ratas a una alta reactividad del HPA alo largo del desarrollo.Las buenas conductas maternantes (se denominan “buenasconductas” al lamido y aseo hacia las crías, junto con el arqueodel cuerpo de la madre para exponer las mamas para laalimentación de las crías), resultan en la reducción de corticosterona.Estas crías, evidencian marcadores moleculares debaja probabilidad de ansiedad, depresión y por lo tanto estrésen la vida adulta, estos marcadores son: 1) aumento de mRNA(ARN mensajero) para la síntesis de receptores a glucocorticoidesy mineralocorticoides y 2) disminución de los nivelesFigura 1Modificado de referencia 3.de CRF (corticotropine releasing factor) en la vida adulta, lascrías de madres con altas conductas maternantes, pueden portanto regular eficazmente la acción de glucocorticoides quedesempeñan un rol importante en la ansiedad/depresión/estrés.El CRF actúa como un neurotransmisor desencadenandoconductas de ansiedad y ejerciendo influencia en el nivel dela activación general (arousal), la atención, las funciones ejecutivas,la experiencia consciente de las emociones y ciertasfunciones cognitivas a nivel del receptor subtipo CRFR1, localizadoen áreas frontales, tallo cerebral, cerebelo, amígdala,hipófisis anterior y en la región paraventricular del hipotálamo(14, 18-20).Por el contrario, las separaciones traumáticas prolongadasmostraron efectos opuestos: 1) aumento de CRF en la eminenciamedia, y 2) aumento de la concentración del receptorCRF e hipercortisolemia. Las crías separadas de sus madresmostraron resultados anormales en pruebas cognitivas de memoriay aprendizaje, ya que estos cambios impactaron en elhipocampo. El grupo de Meaney encontró que las crías demadres con alta conducta maternante, inducían cambios molecularesque se evidenciaban en la vida adulta de las críasde dichas madres, los hallazgos fueron: 1) disminución dela concentración plasmática de corticosterona frente al estrés;2) mayor densidad de receptores a glucocorticoides enhipocampo medido medida por RNAm para dicho receptor;3) aumento de la sensibilidad al feedback a glucocorticoides;4) disminución del RNAm para la síntesis de CRF.De esta manera, las buenas conductas maternantes, sirvenpara programar al eje HPA en la respuesta al estrés en la vidaadulta (15). Demostraron también que las crías de madrescon buena conducta materna presentaban (14-16):• Aumento de la densidad neuronal y por lo tanto del volumendel hipocampo.• Aumento de mRNA para la síntesis de BDNF (Brain-derivedneurotrophic factor) en hipocampo.• Aumento de la liberación de acetilcolina en hipocampo.• Aumento de la enzima acetilcolinesterasa.• Aumento de la sinaptogenésis en hipocampo demostradomediante el aumento de la proteína sinaptofisina que indicamayor actividad química celular.Lo mismo ocurrió con las crías de madres de baja conductamaternante que al poco tiempo fueron “adoptadas” por madrescon altas conductas maternantes. Las crías adoptadasmantuvieron los cambios aun siendo criadas originariamentepor madres con bajas conductas de cuidado. Estos experimentosdemuestran en parte (17):• La susceptibilidad genética asociada a la influencia ambiental.• La conducta resiliente.• El rol de las experiencias adversas tempranas que hastacierto punto pueden extrapolarse como alteraciones en el apego.• El efecto de estas experiencias en el procesamiento mediadopor el sistema HPA y la generación de estrés/depresiónde origen temprano, que podría prolongarse en la vida adulta8 // EDITORIAL SCIENS
