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Psicofarmacología 31

Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Sebastián Alejandro

Sebastián Alejandro Alvano en la citoarquitectura, para finalmente sugerir cómo los mismos podrían modificar la posible fisiopatología del trastorno. Acciones sobre el cono de crecimiento axonal: un posible mecanismo de acción común involucrado con el efecto estabilizador del estado de ánimo Se ha postulado que el litio, el valproato, y la carbamazepina podrían facilitar el desarrollo del axón, actuando a nivel de los conos de crecimiento axonal (22). Los axones en elongación terminan en una protuberancia que se denomina cono de crecimiento, responsables de la navegación, guiando a los mismos hacia sus objetivos. Los conos de crecimiento tienen tres regiones principales: 1. el núcleo central, rico en microtúbulos, mitocondrias y otras organelas, 2. los filopodios, largas y delgadas extensiones que proliferan del cuerpo y 3. los lamelipodios que, intercalados entre los filopodios, confieren al cono un aspecto erizado. Los filopodios son ricos en actina y están cubiertos por una membrana que posee los receptores para las moléculas que sirven como señales de dirección para el axón, como la Wnt (31, 32). La longitud de los filopodios hace que estos tanteen el terreno antes que el núcleo central. Determinadas señales, que actúan en los receptores de los filopodios, estimulan al cono de crecimiento para avanzar, retraerse o girar. Estas reacciones son impulsadas por los filamentos de actina, miosina y componentes de la membrana. Una vez que el filopodio contacta una señal de adherencia, se contrae y empuja el cono de crecimiento hacia delante. Posteriormente, se desarrolla luego la siguiente secuencia de acontecimientos: 1. los filamentos de actina se reúnen (polimerizan) en el borde dirigente generando un flujo que empuja al filopodio hacia al frente, 2. por mecanismo de exocitosis se añade membrana al borde dirigente, 3. los microtúbulos del núcleo central avanzan hacia ese polo y forman un haz, alrededor del cual se colapsa el citoplasma, haciendo que aumente la longitud del tallo axonal (31). Se ha observado que los conos de crecimiento tienen pronunciados ciclos en los cuales los filopodios y los lamelipodios se colapsan. Estos ciclos de colapso son seguidos de un activo desarrollo (Figura 5 y 6). Williams & Harwood describieron en 2002 la primera acción común para las tres drogas estabilizadoras del humor más utilizadas (22). El litio, el valproato y la carbamazepina, actúan en el cono de crecimiento reduciendo la frecuencia de colapso y, como consecuencia, aumentando el área de desarrollo (Figura 6). FIGURA 5 Conos de crecimiento: ciclo de colapso y ciclo de desarrollo activo Cono de crecimiento: Ciclo de desarrollo activo. Estas acciones no dependieron de la inhibición de la GSK-3b o de la HDAC, en cambio el agregado de inositol revirtió la acción de las tres drogas sobre el cono de crecimiento. Así, la depleción de inositol sería un mecanismo implicado con esta acción común de los estabilizadores del humor (22). Según se ha visto, este mecanismo está bien demostrado para el litio, y aunque existen trabajos relativamente recientes para el valproato, faltaría entonces demostrarse este mecanismo para la carbamazepina (22). También el agregado de inhibidores de la prolil oligopeptidasa, una proteína citoplasmática que corta oligopéptidos cortos, de función desconocida, aumentó el inositol y revirtió el efecto de las tres drogas sobre el cono de crecimiento. Se sugiere, así, que esta enzima puede estar involucrada en la regulación del metabolismo del inositol (22). Este primer reporte sobre una probable acción común de los estabilizadores del estado de ánimo sobre la neurona se condice con trabajos previos sobre el aumento del volumen de la materia gris luego de cuatro semanas de tratamiento con litio (8) o el crecimiento neuronal por ácido valproico, evidenciado por un aumento del volumen del neuropilo (7). Posible correlato entre las acciones farmacológicas de los estabilizadores del estado de ánimo y la fisiopatología del trastorno bipolar En la fisiopatología del trastorno bipolar, en forma general, intervendrían las mismas áreas que están involucradas en el procesamiento emocional, la respuesta al estrés, la depresión unipolar, y diversos trastornos de ansiedad. Aunque el circuito neuronal que interviene en diferentes procesamientos y/o trastornos puede ser muy similar, las posibles áreas alteradas dentro del mismo son diferentes para cada desorden, modificándose así todo el procesamiento de la información. Strakowski y colaboradores, mediante, estudios volumétricos con resonancia magnética han encontrado, en pacientes con trastorno bipolar, una disminución del neuropilo en la corteza prefrontal y un aumento del volumen de la amígdala (33) (Figura 7). La sección órbitofrontal (superficie orbital y medial) de la corteza prefrontal (CPF) posee conexiones recíprocas con la amígdala y se ha relacionado con la repuesta al entorno según los estados motivacionales y cognitivos. Su lesión provoca labilidad del ánimo y desinhibición de la amígdala, la cual es la parte del sistema límbico más específicamente envuelta en coordinar la activación entre las diferentes áreas encargadas, tanto de la expresión somática de las emociones, como de la experiencia consciente emocional (6). FIGURA 6 Acción sobre el cono de crecimiento axonal 1) 2) Cono de crecimiento: Ciclo de colapso. - En muestras sin tratamiento se observó que los conos de crecimiento tienen pronunciados ciclos de colapso (1) completos, seguidos de un activo desarrollo (2). - El litio (Li), el ácido valproico (AV) y la carbamazepina (CBZ) reducen la frecuencia de colapso y como consecuencia aumentan el área de crecimiento. M 27% CBZ 5% 63 AV 5% 81 Li 9% 56 % COLAP h AD (en %) COLAP = COLAPSO AD = área de desarrollo M = muestra NO tratada Figura A y B modificado de: Kandel E, Schwartz JH, Jessel TM. Principus de Neurociencia. 4ed. Madrid: Mc Graw-Hill Interamericana; 2001. Modificado de Williams RS, Cheng L, Mudge AW, Harwood A. A common mechanism of action for three mood-stabilizing drugs. Nature 2002;417:292-5. 14 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 5:31, abril 2005 Tanto el desajuste del estado de ánimo, como el ciclado fueron relacionados con estos hallazgos (33). Estos datos sobre las posibles áreas involucradas en la fisiopatología del trastorno bipolar son menos consistentes que aquellos que se tienen para la depresión unipolar, donde a pesar de que el circuito neuronal que interviene sería muy similar, las áreas alteradas serían diferentes. Los autores encuentran que, en pacientes con depresión unipolar, además de haber una disminución del volumen de la corteza prefrontal, existe, a diferencia del trastorno bipolar, una disminución de la amígdala. Otra diferencia entre estos dos trastornos es que, mientras en la depresión unipolar se demostró una disminución hipocampal (principalmente en los pacientes que cursan con hipercortisolemia), este hallazgo, que sería de fundamental importancia en la fisiopatología de la misma, no se encontró en el trastorno bipolar (salvo estudios aislados no significativos) (6, 7, 33, 34). Cabe destacar que diferentes estudios de resonancia magnética han revelado también la reducción del volumen hipocampal en pacientes afectados por el mal de Cushing (otro cuadro vinculado con hipercortisolemia), o por estrés postraumático, entre otros trastornos. Este hallazgo del diagnóstico por imágenes demuestra, como generalmente ocurre, que la reducción del volúmen hipocampal no es patognomónico de la depresión, confirmando así lo mencionado con anterioridad: en la actualidad no se puede relacionar un área exlusiva del sistema nervioso central únicamente con la fisiopatología de un trastorno mental, ni viceversa, un trastorno mental puede ser vinculado exclusivamente con la alteración de un área exclusiva del sistema nerviso central (6). Los eventos a largo plazo, como la neuroprotección y el aumento FIGURA 7 Áreas relacionadas con la fisiopatología del trastorno bipolar g CPF g g g Cortezas sensoriales primarias Cortezas asociativas g Corteza cingulada anterior g 5HT 2 5HT 1A g g AMÍGDALA Hipocampo g g g g g g g g g g Parahipocampo g Alvano 2005. Modificado de: Avatares de la Clínica. g g g g g Tálamo Hipotálamo g N. del tronco encefálico Locus coeruleus Rafe Medial Rafe Dorsal g CRH g g ACTH Cortisol g Algunas áreas relacionadas con el procesamiento emocional estarían afectadas en la neurobiología del trastorno bipolar. Strakowski a través de estudios volumétricos con resonancia magnética a encontrado disminución del volumen de la corteza prefrontal y un agrandamiento de la amígdala en pacientes con TBP. La sección orbito frontal de la corteza prefrontal (CPF), posee conexiones recíprocas con la amígdala. Su lesión provoca labilidad del ánimo y desinhibición de la amígdala. El desajuste del estado de ánimo, y la ciclación se han relacionado con estos hallazgos. de la sinaptogénesis, en determinadas áreas afectadas subyacen a las propiedades profilácticas inmanentes de los estabilizadores del humor. Diferentes estudios sugieren que los mismos tendrían algún tipo de selectividad por aquellas áreas críticas que han sido relacionadas con la fisiopatología del trastorno bipolar (3). Así, para el litio tanto sus mecanismos de acción como las acciones emergentes de ellos, han presentado algún tipo de selectividad por la lámina II y III de la región órbitofrontal (3, 10). Las modificaciones resultantes de aquellas acciones, en el posible circuito neuronal involucrado con la fisiopatología del trastorno, podrían ser responsables del efecto estabilizador del estado de ánimo. Conclusión Para el tratamiento del trastorno bipolar el litio es el fármaco que registra mayor cantidad de trabajos clínicos y básicos publicados. Este fármaco fue aprobado por la FDA tanto para el tratamiento de la manía aguda (antimaníaco), como para la terapia de mantenimiento (estabilizador del humor o del estado de ánimo). Si bien los mecanismos exactos para cada uno de estos efectos terapéuticos aún permanecen desconocidos, según diferentes publicaciones, los mismos no serían el resultado de acciones idénticas. Varios fármacos, con estructura química diferente, fueron postulados como antimaníacos, sin embargo, no todos ellos son estabilizadores del humor. Los mecanismos y/o acciones, compartidas por algunas de estas drogas serían las que más fuertemente quedarían involucradas para cada uno de estos efectos. Entre los fármacos con mayor eficacia demostrada se deben mencionar, además del litio, al valproato de sodio y la carbamazepina. La administración de litio, valproato y carbamazepina, entre otros, producen en las primeras horas o días acciones en áreas involucradas con la fisiopatología del trastorno bipolar. Si bien algunas de ellas pueden estar relacionadas con el manejo clínico de la manía, no tienen un correlato temporal, ni han sido relacionadas con el efecto profiláctico de mayor latencia. En cambio, otras acciones agudas, como la disminución del mioinositol y la inhibición de la GSK-3b, entre otras, si bien tampoco tienen un exacto correlato temporal con el efecto estabilizador del estado de animo, serán capaces de producir modificaciones en las vías de señalización y cascadas de amplificación intracelular (acciones subcrónicas). Estas modificaciones serán las encargadas de producir eventos a largo plazo (acciones crónicas) como cambios en la expresión de genes y en la plasticidad cerebral, relacionados con tal efecto. Si bien la mayor parte de las acciones involucradas en la estabilización del humor son compartidas por el litio y el valproato (aunque aparentemente a través de diferentes mecanismos), no ocurriría lo mismo con la carbamazepina. La disminución de inositol podría ser un evento común desarrollado por los tres fármacos, implicado en este efecto. Los eventos a largo plazo, como la neuroprotección y el aumento de la sinaptogénesis, en determinadas áreas afectadas subyacen a las propiedades profilácticas de los estabilizadores del humor. Diferentes estudios sugieren que estas drogas tendrían algún tipo de selectividad por aquellas áreas críticas que, en otros trabajos, han sido relacionadas con la fisiopatología del trastorno bipolar. Mediante estudios volumétricos con resonancia magnética se ha encontrado en pacientes con trastorno bipolar una disminución del neuropilo en la corteza prefrontal y un aumento del volumen de la amígdala. EDITORIAL SCIENS // 15

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