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Psicofarmacología 31

Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Sebastián Alejandro

Sebastián Alejandro Alvano Posibles mecanismos y acciones farmacológicas involucradas en el efecto antimaníaco y estabilizador del humor (Segunda parte) Possible mechanisms and pharmacological actions involved in the antimaniac and humor stabilizing effect of drugs (Second Part) Fecha de recepción: 10 de noviembre de 2004 // Fecha de aceptación: 15 de enero de 2005 Resumen El primer fármaco descripto para el tratamiento farmacológico del trastorno bipolar fue el litio, que fue aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) tanto para el tratamiento de la manía aguda (antimaníaco), como para el tratamiento de mantenimiento (estabilizador del humor o del estado de ánimo) del trastorno bipolar. Desde aquel entonces hasta la actualidad se han incorporado diferentes fármacos para el tratamiento de ese trastorno. En la primera parte de este trabajo, se estableció la diferencia entre los dos efectos terapéuticos mencionados: el antimaníaco y el estabilizador del humor o del estado de ánimo, a la vez que se señalaron los mecanismos de acción, con mayor sustento científico, involucrados en la génesis de cada uno de ellos. En esta segunda parte, se describirá en primer lugar las acciones farmacológicas del litio que más se relacionan con su efecto neuroprotector: el aumento de la expresión de la proteína anti-apoptótica Bcl-2 y la disminución de la excitotoxicidad mediada por glutamato. En segundo lugar, si bien el litio es el fármaco con mayor cantidad de estudios clínicos y básicos publicados, como estabilizador del humor, se describirán los mecanismos de acción y acciones farmacológicas que son compartidos con otros estabilizadores del humor (por ejemplo, el valproato de sodio y la carbamazepina). En último término, se hará referencia al posible correlato existente entre las acciones farmacológicas de los estabilizadores del ánimo y la modulación provocada sobre la posible fisiopatología del trastorno bipolar. Palabras clave trastorno bipolar, litio, valproato, carbamazepina, mecanismo de acción, inositol, GSK-3, Bcl-2, apoptosis, cono de crecimiento axonal. Abstract Lithium was the first drug for the treatment of bipolar disorder which was approved by the Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of acute mania (antimaniac), and for the maintenance treatment of bipolar disorder (humor stabilizing effect). Since then numerous drugs for the treatment of this disorder appeared. In the first part of this work, the difference between both therapeutic effects was established: the antimaniac and the humor stabilizing effects, and at the same time the mechanisms of action involved in the genesis of each effect was summarized with a scientific basis. In the second part, the pharmacological actions of lithium related with neuroprotection will be described: the increased expression of the anti-apoptotic protein Bcl-2, and the decrease of glutamate mediated excitotoxicity. In addition, although lithium is the drug with the highest quantity of published basic and clinical trials, as a humor stabilizing drug, the mechanisms of action and the pharmacological actions shared with other humor stabilizing drugs (eg. sodium valproate and carbamazepine) will be described. Finally, the possible correlation between the pharmacological actions of the humor stabilizing drugs and the pathophysiological modulation of bipolar disorder will be outlined. Key words Bipolar disorder, lithium, valproate, carbamazepine, mechanism of action, inositol, GSK-3, axonal growth cone, Bcl-2, apoptosis. Sebastián Alejandro Alvano Médico Psiquiatra. Director y Profesor Estable de la Maestría en Psiconeurofarmacología, Universidad Favaloro. Asesor de la Dirección del Hospital José T. Borda. Supervisor y Docente del Servicio de Psicopatología del Hospital Ramos Mejía. Jefe de trabajos prácticos, 1 a Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires. Presidente Honorario y Miembro del Consejo Asesor Permanente de la Asociación de Psicofarmacología y Neurociencia Argentina (APNA). Puede consultar otros artículos publicados por los autores en la revista psicofarmacología en www.sciens.com.ar 10 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 5:31, abril 2005 Introducción El término “estabilizadores del humor o del estado de ánimo” hace referencia a aquellas drogas utilizadas en la terapia de mantenimiento, para la profilaxis del trastorno bipolar. Debe diferenciárselo del término “antimaníaco” dado que este alude al tratamiento de la manía aguda. El primer fármaco descripto para el tratamiento del trastorno bipolar fue el litio, que ya era utilizado desde el siglo XVII, como un producto medicinal para el tratamiento de diferentes cuadros. En 1949, John Cade, un médico australiano, refirió las propiedades del litio para el tratamiento de la manía aguda. En 1970 la FDA aprobó su indicación como antimaníaco, y en 1974 como estabilizador del humor o del estado de ánimo para la profilaxis del trastorno bipolar (1, 2, 3). En la actualidad se utilizan distintos medicamentos para el tratamiento de este trastorno. Entre los fármacos con mayor eficacia demostrada, y sobre los que se registra la mayor cantidad de trabajos publicados, se deben mencionar, además del litio, al valproato de sodio y a la carbamazepina. Mientras que el valproato, hasta el presente solo fue aprobado para el tratamiento de la manía aguda (FDA-1995), la carbamazepina, si bien no ha sido aprobada para la terapéutica del trastorno bipolar, ha sido evaluada en una gran cantidad de trabajos científicos, cuyos resultados permitieron demostrar su eficacia como antimaníaco, con lo que puede ser postulada como una alternativa potencial, especialmente cuando no hay respuesta a la farmacoterapia con litio o con valproato (2). De acuerdo con lo mencionado, el tratamiento a largo plazo con los anticonvulsivantes como estabilizadores del humor, si bien esta avalado por una amplia experiencia clínica, requiere todavía de mayor investigación (3). En esta segunda parte del artículo se describirá en primer lugar las acciones farmacológicas del litio que más se relacionan con su efecto neuroprotector: el aumento de la expresión de la proteína anti-apoptótica Bcl-2 y la disminución de la excitotoxicidad mediada por glutamato. En segundo lugar, dado que el litio es el fármaco con mayor cantidad de estudios clínicos y básicos publicados, como estabilizador del humor (4, 5), se discutirán los principales mecanismos de acción que se correlacionan con este efecto, para luego describir los mecanismos de acción y acciones farmacológicas que son compartidos por otros estabilizadores del humor (por ejemplo, el valproato de sodio y la carbamazepina). En último término se hará referencia al posible correlato existente entre las acciones farmacológicas de los estabilizadores del ánimo y la modulación provocada sobre la posible fisiopatología del trastorno bipolar. La apoptosis es contrarrestada por el aumento de expresión de la Bcl-2 y otras acciones neuroprotectoras del litio Manji, entre otros autores sostiene que los factores genéticos y del desarrollo, el estrés, el aumento de glucocorticoides y la repetición de episodios afectivos, o la progresión de ellos mismos, entre otros factores, pueden provocar fallas en la capacidad de recuperación (resiliencia) celular, a través de diferentes mecanismos, entre los cuales se incluyen: 1. Reducción en la utilización de glucosa y, por ende, de la capacidad energética de la neurona hechos que generan un estado de “neuropeligrosidad”. 2. Un aumento de la exitotoxicidad mediada por glutamato: la sobreactivación de los receptores ionotrópicos del glutamato (NMDA y no NMDA) contribuye a la neurotoxicidad, que se produce como respuesta a la sobreactivación de las enzimas calciodependientes y a la generación de radicales libres del oxígeno. 3. Disminución de la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (brain-derived neurotrophic factor o BDNF) (6, 7, 8): distintos tipos de estrés dan como resultado un importante descenso del BDNF. Como ya se mencionó, la expresión del BDNF, como la de otros factores neurotróficos, es necesaria para la supervivencia y el funcionamiento de las neuronas en el cerebro adulto (6). Si bien este factor neurotrófico se ha relacionado más con la depresión unipolar, un trabajo reciente ha demostrado un defecto en la expresión del BDNF en el trastorno bipolar (9), hecho que quedaría enmascarado por la bien conocida hiperactividad AMPc/PKA que ocurre en el mismo. Dado que el litio induce una disminución de la vía de señalización AMPc-PKA-CREB-BDNF, este no sería el mecanismo por el cual los estabilizadores del estado de ánimo producen su efecto, a diferencia de lo que ocurre con los antidepresivos (9). La pérdida de factores neurotróficos y la activación de un programa de muerte celular en las neuronas El nombre de “factores neurotróficos” se debe a que se pensaba que favorecían la supervivencia de las neuronas al estimular su metabolismo. En la actualidad se sabe que estos factores son más bien promotores de esa supervivencia, ya que inhiben un programa intracelular “suicida” denominado muerte celular programada o PCD (6). La muerte celular programada (PCD) es un proceso fisiológico en el cual programas moleculares, que son intrínsecos para la célula, son activados para causar su destrucción (6). Este proceso es propiedad fundamental de todos los organismos multicelulares y resulta crucial para su desarrollo, la morfogénesis de sus órganos, la homeostasis de los tejidos y la defensa frente a células infectadas o dañadas. Sin embargo, una PCD excesiva puede finalizar en enfermedades tales como la inmunodeficiencia o enfermedades neurodegenerativas. Es importante aclarar que, si bien en los trastornos afectivos se ponen en juego estos mecanismos de muerte celular programada o PCD, los trastornos afectivos no son enfermedades neurodegenerativas. En estas últimas la atrofia y la muerte celular es esparcida y difusa, mientras que en los trastornos del estado de ánimo la PCD ocurre en regiones específicas (6). El término PCD es frecuentemente usado de manera intercambiable con “apoptosis”, una forma de muerte celular con una morfológica característica, por lo que la apoptosis apoptosis es solo una forma de PCD. La PCD puede ocurrir por una vía extrínseca, en la que se activan los denominados receptores de la muerte de la superficie celular o a través de un programa suicida: la vía de activación intracelular. En el interior de la célula existen proteínas con actividad anti-PCD (o antiapoptóticas) y otras con actividad pro-PCD (o proapoptóticas). Estas proteínas se agrupan en una familia denominada Bcl-2. Dentro de esta familia, las proteínas con propiedad anti-PCD son las Bcl -2, propiamente dichas, y la Bcl-XL, entre otras, mientras las pro-PCD son, principalmente, la Bad, la Bax y la Bak (6). El mecanismo de destrucción celular se desencadena de la siguiente manera (Figura 1): cuando en el interior de la célula se expresan mayor cantidad de proteínas pro-PCD, como ocurre cuando disminuyen los factores neurotróficos, o cuando la neurona fue dañada o bajo una estado de “neuropeligrosidad” es sobreexigida, la mitocondria produce la liberación de una proteína transportadora de electrones, denominada citocromo c, hacia el citoplasma. El citocromo c se va a unir a otra proteína denominada Apaf-1 (apoptotic protease activating factor 1 o factor activador de proteasas apoptoticas-1), que a su vez, activará las denominadas “ejecutoras” de la muerte celular: las caspasas (6). EDITORIAL SCIENS // 11

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