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Psicofarmacología 35

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Dr. Luis María Zieher -

Dr. Luis María Zieher - Finalmente, los tratamientos antidepresivos tempranos pueden producir trastornos conductuales permanentes en animales adultos. La plasticidad de la conectividad neural del cerebro es mayor y más extensa durante "períodos críticos" del desarrollo postnatal que en los períodos adultos. Las estructuras funcionales que se forman durante esos "períodos críticos" permanecen relativamente estables en el adulto, en buena medida a través de cambios epigenéticos en la estructura de la cromatina, que modifican de manera perdurable la expresión de genes cuyos productos (proteínas) son fundamentales en el procesamiento de la emoción, la ansiedad y el stress, como es el caso del receptor a glucocorticoides (9). Tanto las manipulaciones ambientales como los efectos de la serotonina y los antidepresivos son mucho más robustas en los períodos tempranos del desarrollo que en el cerebro adulto, lo cual tendría implicancias significativas en: . la prescripción de antidepresivos a niños . la prescripción de antidepresivos a mujeres embarazadas ¿A qué se deben estas diferencias entre el desarrollo temprano y el adulto? Durante el desarrollo del Sistema Nervioso Periférico (SNP), las neuronas se producen en exceso y compiten por la inervación de los tejidos "blanco" (targets). Factores neurotróficos segregados por dichos targets (músculos, por ejemplo), en limitadas cantidades, son requeridos por las neuronas que compiten por la inervación y sólo sobreviven las más aptas, las otras mueren por apoptosis. Este proceso de competencia compara el número de neuronas con el de tejido a inervar y asegura una óptima inervación de las células target. En el SNC, la competencia es por la inervación de targets neuronales y la selección competitiva tiene lugar . entre neuronas (como en el SNP) . entre ramas axonales . entre contactos sinápticos La liberación de los factores neurotróficos es dependiente de actividad: la neurona inervante estimula lo suficiente a la neurona target como para que ésta produzca y libere el factor neurotrófico que es captado por la terminación nerviosa, transportado al cuerpo celular, donde tienen lugar los eventos iniciales que van a generar, en última instancia, la neurogénesis, la neuritogénesis, el aumento del neuropilo, etcétera. También las neuronas pueden cooperar para incrementar la liberación de factores tróficos de un mismo target, actuando cada neurona en un nivel inferior que el que requeriría si actuara sola (algo parecido a la plasticidad Hebbiana). Esta selección de neuronas cooperativamente activas con eliminación de contactos inactivos o incoherentes permite el desarrollo de grandes redes activas en bloque: "las neuronas que disparan juntas, cablean juntas" (10). Durante el desarrollo postnatal temprano, la conectividad y la organización de redes neuronales es mucho mayor que la posible en el cerebro adulto. Pero, aún así, el cerebro adulto conserva gran capacidad plástica, que no es tanto la formación aleatoria (estocástica) de gran número de contactos, sino la selección y estabilización de aquellas sinapsis que son útiles, y la poda y eliminación de las que sólo producen "ruido". Por ello, tanto la neurogénesis como la sinaptogénesis no pueden simplísticamente considerarse "benéficas" y la muerte o eliminación ser sólo "dañinas". Lo que interesa es la optimización del cociente señal-ruido en el circuito. Por ello los factores neurotróficos sólo deben ser liberados por las neuronas en sus conexiones activas. La estimulación indiscriminada como la producida por los agonistas de receptores a factores neurotróficos administrados sistémicamente, no es esperable que sea benéfico para la red, ya que actuaría tanto sobre las conexiones activas como inactivas. ¿Puede evaluarse la conectividad de una red? Los estudios imagenológicos muestran, en depresión, reducción del volumen (medido en voxels) de la sustancia gris en la corteza prefrontal (PFC) y el hipocampo (no en la densidad medida en pixels). Estos cambios morfológicos se asocian y son precedidos por déficits funcionales, particularmente en la memoria, donde se afecta no sólo la adquisición sino también el clearing de las memorias de contenido emocional que guarda correlación temporal con el recambio de las neuronas granulares del giro dentado (aproximadamente 3 semanas). Las proyecciones o procesos neuronales (dendritas, "neuritas") y las sinapsis son las estructuras que más volumen ocupan en la sustancia gris, por lo que la reducción de volumen significa . menor complejidad neuronal . menor conectividad neuronal Por lo menos, en cierto grado, los antidepresivos revierten estos cambios morfológicos y también lo hacen las drogas empleadas en el tratamiento del trastorno bipolar. Recientes estudios (11) muestran que el reducido volumen hipocampal es más común en pacientes depresivos que sufrieron trauma infantil, lo que muestra nuevamente los efectos a largo plazo de la intervención en períodos críticos del desarrollo como productor de efectos perdurables sobre la morfología del cerebro. Las consecuencias que se extraen son claras, tanto en la prevención como en los enfoques terapéuticos de orden psicofarmacológico como psicoterapéutico que deberán encararse sobre bases neurocientíficas para definir qué estructuras están involucradas en diferentes trastornos mentales, así como los circuitos sobre los que deberán actuar los medicamentos efectivos Neurogénesis e hipótesis de redes Quizás la evidencia más importante en la hipótesis de redes es la reciente demostración, ampliamente confirmada, de que los antidepresivos crónicamente administrados incrementan la producción de nuevas neuronas en el hipocampo de los roedores y que el tratamiento crónico con antidepresivos se correlaciona con los efectos conductuales medidos en escalas de depresión en humanos (así como en modelos experimentales en animales como el test de supresión de la alimentación por existencia de una novedad). Las neuronas de neoformación sólo maduran luego de varias semanas, participando en el procesamiento de información (12) y se requiere no sólo la neoformación neuronal, sino la eliminación de neuronas por muerte apoptótica, lo que indica que los antidepresivos no aumentan sólo la neurogénesis, sino aumentan también el "turnover" o recambio neuronal (13) en el giro dentado del hipocampo adulto. Todo ello indica que, no sólo los antidepresivos elevan el turnover de neuronas, sino que elevan también el turnover de las ramificaciones axonales y los contactos sinápticos necesarios para la selección de los circuitos dependientes de actividad. Ello implica también que quizás no es necesario un aumento del número de contactos sinápticos (difícil de medir, salvo indicadores indirectos como la sinaptofisina), sino simplemente la reorganización de los circuitos sinápticos y su conectividad, sin cambio neto del número de sinapsis (es aún más difícil medir el turnover sináptico) 12 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 5:35, Diciembre 2005 En cuanto al rol de los factores neurotróficos en este fenómeno, está claramente demostrado, siendo una normal señalización por BDNF tanto necesaria como suficiente para obtener un efecto antidepresivo normal. Sin embargo, no son tanto los niveles de concentración de BDNF de por sí, sino la importancia de esta neurotrofina como mediadora de la plasticidad neuronal dependiente de actividad. Asimismo, la psicoterapia, la terapia cognitivo-conductual y otras formas de rehabilitación psicológica e intervención psicosocial, pueden tener efectos terapéuticos en los trastornos afectivos vía plasticidad neuronal dependiente de actividad. Y en este escenario, la combinación de tratamientos farmacológicos con rehabilitación psicológica redunda en efectos benéficos superiores a cada tratamiento aislado (ensayo controlado, randomizado: fluoxetina, terapia cognitivo-conductual y su combinación en adolescentes con depresión) (14). La hipótesis de redes predice que la recuperación completa no puede alcanzarse con el tratamiento farmacológico sólo, sino que se requieren señales provenientes del ambiente (comunicación social) para la selección de las conexiones apropiadas en las redes. Por último, el efecto de las drogas antidepresivas sobre la plasticidad en redes del cerebro, puede explicar su efecto en muchos trastornos psiquiátricos como la ansiedad, el trastorno obsesivocompulsivo, los trastornos de la alimentación, el dolor crónico y el tinnitus. Se ha propuesto que algunos de estos trastornos, como el dolor crónico, son resultantes de conectividad neuronal aberrante (15). Conclusiones Como vemos, todas las patologías de la mente son, en verdad, trastornos de una maravillosa máquina de procesamiento: el cerebro (o el cerebro-mente de la concepción monista). Los psicofármacos han permitido no sólo aliviar la carga de sufrimiento personal, sino también mejorar el rapport social del enfermo, con la subsiguiente retroalimentación mejoradora del procesamiento en redes dependiente de actividad. Estos fármacos contribuyeron, y lo siguen haciendo, al espectacular crecimiento de la neurociencia sobre la que se sustenta la psiquiatría, la psicología y la neurología del siglo XXI. La neurociencia de sistemas permite llenar el vacío existente entre los eventos moleculares y celulares, por un lado, y los eventos conductuales con sus correlatos imagenológicos, por el otro. Definir la plasticidad dependiente de actividad y sus correlatos estructurales y neurofisiológicos en los microcircuitos de procesamiento, es el gran desafío de la moderna neurociencia. Referencias Bibliográficas 1) McEwen BS. Sex, stress and the hippocampus: allostasis, allostatic load and the aging process. Neurobiol Aging 2002;23(5):921-39. 2) Craig AD. A new view of pain as a homeostatic emotion. Trends Neurosci 2003;26(6):303-7. 3) Laborit H. The major mechanisms of stress. Methods Achiev Exp Pathol 1991;15:1-26. 4) Castrén E. Is mood chemistry? Nat Rev Neurosci 2005;6(3):241-6. 5) Zieher LM, Alvano SA, Iannantuono RF, Serra HA. (Editores). Neuropsicofarmacologia Básica y Clínica. Colección de Farmacología. Buenos Aires: Ursino;2003. 6) Nestler EJ, Barrot M, DiLeone RJ, Eisch AJ, Gold SJ, Monteggia LM. Neurobiology of depression. Neuron 2002;3481):13-25. 7) Carlsson A. A half-century of neurotransmitter research: impact in neurology and psychiatry. Nobel lecture [serial online] 2000 Dec. [citado 8 Dec 2000]:[20 pantallas]. Disponible en URL: http://nobelprize.org/medicine/laureates/2000/carlsson-lecture.pdf 8) Damasio AR. The feeling of what happens: body and emotion in the making of consciousness. 1 ed. New York: Harvest Book. Harcourt, Inc;1999. 9) Meaney MJ, Szyf M. Maternal care as a model for experience-dependent chromatin plasticity? Trends Neurosci 2005;28(9):456-63. 10) Katz LC, Shatz CJ. Synaptic activity and the construction of cortical circuits. Science 1996;274(5290):1133-8. 11) Vythilingam M, Heim C, Newport J, Miller AH, Anderson E, Bronen R, et al. Childhood trauma associated with smaller hippocampal volume in women with major depression. Am J Psychiatry 2002;159(12):2072-80. 12) van Praag H, Schinder AF, Christie BR, Toni N, Palmer TD, Gage FH. Functional neurogenesis in the adult hippocampus. Nature 2002;415(6875):1030-4. 13) Sairanen M, Lucas G, Emfors P, Castrén M, Castrén E. Brain-Derived Neurotrophic Factor and antidepressant drugs have different but coordinated effects on neuronal turnover, proliferation and survival in the adult dentate gyrus. J Neurosci 2005;25(5):1089-94. 14) March J, Silva S, Petrycki S, Curry J, Wells K, Fairbank J, et al. Fluoxetine, cognitivebehavioral therapy and their combination for adolescent with depression: Treatment for adolescent with depression study team (TADS) randomized controlled trial. JAMA 2004;292(7):807-20. 15) Wolpaw JR, Tenissen AM. Activitydependent spinal cord plasticity in health and disease. Ann Rev Neurosci 2001;24:807-43. EDITORIAL SCIENS // 13

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