Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.
Dr. Luis María Zieher
Dr. Luis María Zieher exceso y por períodos prolongados de tiempo en la respuesta al stress, disminuye la capacidad energética celular vía proteínas BAG. El litio favorece la neuroplasticidad al inhibir la enzima GSK3, constitutivamente activada. Los receptores glutamatérgicos NMDA inducen daño celular a través del incremento de Ca 2+ (excitotoxicidad). Finalmente en la parte inferior de la figura 2, se señalan los factores extracelulares, tanto provenientes del cuerpo como del entorno, que llevan a la falla de la señal neuroplástica, factores genéticos y del neurodesarrollo, como la programación temprana del eje HPA, la repetición de los episodios depresivos, la progresión de las enfermedades generales (por ejemplo, diabetes, cáncer, entre otras) y la insuficiencia vascular en el cerebro. Hipótesis de redes (network hypothesis) (4) Esta nueva hipótesis propone que los problemas de comunicación intercelular dependientes de actividad deben subyacer a la depresión y que los antidepresivos actúan mejorando el procesamiento de la información en las redes neuronales afectadas. Esta hipótesis se basa en un concepto (derivado de la teoría de niveles) según el cual el rol principal del SNC no es manipular compuestos químicos, sino almacenar y procesar información. Dice Carlsson (Conferencia Nobel 2000): "Debe ser reconocido FIGURA 2 que el cerebro no es una fábrica química, sino una extremadamente compleja máquina de supervivencia" (7). Si bien los neurotransmisores son cruciales para transferir información entre neuronas, la información en el cerebro no se almacena en forma química, sino que es el resultado de complejas interacciones de las neuronas que conforman las redes neuronales. Estas redes se desarrollan a través de interacciones con el entorno y la estructura neuronal (y sus neurotransmisores) son constantemente redefinidos por procesos de plasticidad sináptica dependiente de actividad para procesar y almacenar de manera óptima la información relevante. En la figura 3a, se esquematizan las redes de un cerebro normal, donde la información es procesada por redes neurales parcialmente superpuestas. En la figura 3b, la depresión afecta neuronas o sus proyecciones dendríticas y axonales, por lo que el sistema no funciona adecuadamente. El aumento de la conectividad en las redes neurales producido por los antidepresivos al inicio del tratamiento, incrementa los contactos sinápticos, reparando la estructura y gatillando el efecto inicial (Figura 3c). En la figura 3d, la "poda" de sinapsis dependiente de actividad, elimina y estabiliza sólo las sinapsis activas en las redes involucradas en el procesamiento central, por lo que mejora el cociente Stress depresión 5 - HT NA BDNF BDNF Glutamato NMDA Cortisol Antidepresivo TRKB TRKB P P Litio Ca 2+ GR AKT GSK3 ROS Capacidad energètica BAD BCL-X Mitocondria ROS Ca 2+ Citocromo c Neuroplasticidad y resiliencia celular BCL2 CREB Ras GTP RAF P P TRKB TRKB BDNF BCL2 Litio RSK2 MEK Litio VPA Falla en la señal neuroplástica ERK Factores genéticos y del desarrollo Repetición de episodios depresivos Insuficiencia cerebrovascular Modificado de Castrén E. Is mood chemistry? Nat Rev Neurosci 2005;6(3):241-6. 10 // EDITORIAL SCIENS
Psicofarmacología 5:35, Diciembre 2005 señal/ruido. Los procedimientos psicoterápicos y la intervención psicosocial coadyuvan de manera importante en el proceso de recuperación. En la figura 4, se esquematiza una aproximación combinada para el tratamiento de la depresión basada en la hipótesis de redes. Las drogas antidepresivas, la terapia electroconvulsiva (TEC) y la psicoterapia pueden, todas, inducir plasticidad dependiente de actividad, lo que lleva gradualmente a la recuperación de la conectividad en las redes neuronales afectadas. Los trastornos del SNC, incluyendo la depresión y la psicosis, deben representar disturbios en el procesamiento de las informaciones dependientes de actividad por parte del cerebro y no disturbios en el balance químico de las moléculas de señalización, como erróneamente interpretan ciertas escuelas psiquiátricas (biológicas). Téngase en cuenta que las hipótesis químicas y de redes de procesamiento no son mutuamente excluyentes, sino complementarias. Dado que la síntesis y liberación de las moléculas de señalización son reguladas por la actividad neuronal, los cambios de actividad de las redes neuronales producen cambios "on line" (rápidos) y a largo plazo de estas moléculas señalizadoras. Si bien el efecto inicial de los antidepresivos es obviamente FIGURA 3 A - Cerebro Normal C - Durante el tratamiento B - Depresión D - Recuperado Modificado de Castrén E. Is mood chemistry? Nat Rev Neurosci 2005;6(3):241-6. químico (y, en general, dirigido al metabolismo de las monoaminas o la regulación de su liberación), los cambios adaptativos subsiguientes están directamente ligados con la estructura y conformación dinámicas de las redes de procesamiento. Por ello, el efecto plástico es consecuencia del procesamiento de información alterado más que su causa, por lo que los antidepresivos inician o gatillan un proceso de "auto-reparación" donde la plasticidad en redes neuronales y la NT química cooperan indivisiblemente para gradualmente elevar el tono humoral. Pero las conductas adaptativas vinculadas a la supervivencia no pueden quedar restringidas a un enfoque primario en el SNC, sino que deben necesariamente involucrar las interacciones entre: . el SNC . el cuerpo . el entorno que son sistemas dinámicos (respuestas no lineales) altamente estructurados, ricos y complicados, acoplados el uno con el otro en un claro sentido bidireccional. El procesamiento central de las emociones (8) y la lectura que el cerebro hace de las mismas (sentimientos) como parte del proceso de la conciencia reflexiva, genera las respuestas neuroplásticas y sus correlatos químicos (neurotransmisores, moduladores, citoquinas, hormonas, neurotrofinas y sus respectivos receptores). Ellos vehiculizan la respuesta conductual acoplada a los fenómenos rápidos y lentos (plásticos) del procesamiento en redes, incluyendo la formación de contactos sinápticos, neoformación neuronal (en giro dentado) y neuritogénesis con aumento del neuropilo y de las redes de procesamiento (e incremento del volumen de sustancia gris). Evidencias para la hipótesis de redes Las monoaminas y, en particular, la serotonina, tienen un rol significativo en el desarrollo cerebral, ya que: - En primer lugar, el knock-out (KO) génico del receptor 5HT 1A produce conductas de ansiedad sólo cuando el receptor falta en el desarrollo temprano. Su ausencia en el adulto no tiene efecto. - En segundo lugar, las mutaciones del gen de la enzima MAO A producen mayores alteraciones conductuales en hombres y ratones: . disturbios en el establecimiento de los circuitos tálamo-corticales y en los módulos corticales . similares efectos ocurren cuando se administran antidepresivos e IMAO en períodos tempranos del desarrollo. FIGURA 4 Tratamiento farmacológico Psicoterapia Terapia Electroconvulsiva Plasticidad dependiente de actividad Modificado de Castrén E. Is mood chemistry? Nat Rev Neurosci 2005;6(3):241-6. EDITORIAL SCIENS // 11
