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Psicofarmacología 43

Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Prof. Dr. Luis María

Prof. Dr. Luis María Zieher fuerzas interactuantes en el fenotipo determinan las variaciones totales: iguales genes en diferentes ambientes de desarrollo, generan fenotipos diferentes. Hay diferentes genotipos con el mismo ambiente de desarrollo en la población promedio. El concepto de heredabilidad (H), se refiere a la proporción de variabilidad de un trazo en una población dada que es variancia genética: H = variancia genética/variancia genética + variancia ambiental H = 100%: toda la variancia de la población es genética. Por debajo del 100% aparecen características como la altura, el peso, el volumen, la actividad metabólica y los trazos conductuales. Algunos como el lenguaje hablado específico o la afiliación política o religiosa tienen heredabilidad nula. Es falso pensar que en una heredabilidad alta (90%) es inútil cambiar el entorno porque “el gen determina el trazo”. Un ejemplo lo constituye el sindrome de Down (trisomía del cromosoma XXI), una enfermedad de alta heredabilidad en la que el “ambiente enriquecido “a través de procedimientos psicoterápicos conductuales permite incrementar las capacidades cognitivas defectuosas llevando a una importante modificación de las destrezas motoras y de la sociabilidad en estos chicos portadores de la alteración genética. Familiaridad no es heredabilidad Por ejemplo, las trazas de religión o política entre padres e hijos son familiares pero no hereditarias. La confusión aparece cuando se califica, por ejemplo, que si un hijo bebe es porque su padre es bebedor (falso trazo genético). Sin embargo, nadie dice que si padre e hijo son católicos eso está determinado en los genes. Por lo tanto, heredabilidad se toma erróneamente como insensibilidad a cambios ambientales y es habitual que se confunda el significado que se le da habitualmente con su fundamento técnico (se confunde “cajeros” con “dinero”). Lo peor es la falsa dicotomía entre natura y nurtura como entes separados o separables. Natura y nurtura son formadores del desarrollo, inseparables e interactuantes. El genotipo es fijo. El fenotipo se desarrolla y cambia continuamente. El organismo es resultante de procesos de desarrollo que ocurren en una secuencia histórica de entornos. Cada instante del desarrollo que continúa hasta la muerte, posee una etapa siguiente que es consecuencia del estado biológico precedente, el cual incluye tanto los genes como los entornos físicos y sociales en los que se encuentra el individuo. De esta manera, Dubrovsky concluye: “El primer principio de la genética del desarrollo es que cada organismo es el producto único de la interacción entre genes y entorno en cada etapa de la vida” (13). Interacciones natura-nurtura en la ansiedad Tanto las interacciones como las correlaciones gen-entorno son importantes en la conformación de los fenotipos del trastorno de ansiedad. El fenotipo determinante de la susceptibilidad a padecer trastornos afectivos (depresión y ansiedad) se conforma en etapas tempranas de la vida y marcará la tendencia del organismo a lo largo de su vida para expresar ansiedad en respuesta a estímulos amenazantes. Estos mecanismos propios del desarrollo son controlados por factores genéticos y ambientales y sus interacciones condicionan la etiología de la ansiedad, tanto en el estado de ansiedad (una medida del nivel agudo o inmediato de ansiedad) como en la ansiedad-rasgo (tendencia a largo plazo a mostrar una aumentada respuesta ansiosa). Un polimorfismo del gen del transportador de serotonina (5HTT) se vincula con la ansiedad. - El 32% de la población porta dos alelos cortos (s/s) de 14 repeticiones. - El 49% porta un alelo corto y uno largo de 16 repeticiones (s/l). - El 19% porta dos alelos largos (l/l). Los s/s presentan altos puntajes de neuroticismo (hostilidad, ansiedad, depresión y conductas hostiles) y bajos puntajes para afabilidad (grado de amenidad o agrado) respecto a los s/l y l/l (14). Lo mismo ocurre en niños. Dado que el genotipo s/s tiene una disminuida actividad del 5-HTT, con concentraciones altas de 5-HT en biofase y aumentada activación de la amígdala, esto se contradice con el mecanismo de acción de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) aunque: - los ratones con knock out 5-HTT muestran un incremento en conductas de ansiedad y - el bloqueo farmacológico del 5-HTT con ISRS en las dos primeras semanas de vida también incrementa las conductas de ansiedad. Esto indica que la modulación de la función del SERT o 5-HTT durante el desarrollo puede tener efectos opuestos a la modulación durante la vida adulta. ¿Esto explicaría los efectos diferenciados que se atribuyen a los ISRS en los niños versus los adultos, quizás vinculados a diferencias genómicas? El maltrato infantil grave propio de un ambiente familiar violento se asocia significativamente con: - Conductas antisociales. - Trastornos de conducta. - Convicción para ofensas violentas. - Tendencia a la violencia. Y estas conductas se asocian como factor genético de riesgo a un polimorfismo en la región promotora del gen para la MAOA de baja actividad metabolizante. El abuso infantil y los eventos estresores tempranos se asociaron con depresión (a los 26 años) en los portadores de alelos s/s o s/l y no del alelo l/l del gen del 5-HTT, sin correlación con el polimorfismo del gen para MAOA (15). Conductas maternantes y ansiedad La conducta maternante es determinante del fenotipo para el trastorno de ansiedad. En monos, el alelo corto del gen 5-HTT se relaciona con altos niveles de 5-HT y 5-HIAA, con aumentadas conductas de ansiedad. Los monos criados por sus propias madres, tienen niveles normales de 5-HIAA, independientemente del genotipo 5-HTT (16). Los monos criados en grupos, desde los 30 días hasta los 7 meses tienen: - niveles incrementados de 5-HIAA de LCR si poseen el genotipo s/l. - concentraciones normales de 5-HIAA en LCR si el genotipo 12 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 7:43, Abril 2007 5-HTT es la combinación l/l. En roedores, las crías de madres con alta conducta maternante (licking-grooming y arched back nursing) tienen menores conductas relacionadas con la ansiedad. Entrecruzando las crías de madres de baja conducta maternante y ofreciéndoselas a madres de alta conducta maternante, disminuye el riesgo de desarrollar ansiedad. No ocurre lo mismo a la inversa, ya que las crías de ratas con alta conducta maternante criadas por madres de baja conducta maternante no presentan, siendo adultas, conductas de ansiedad (resiliencia). Transplantando embriones de ratas con alta conducta maternante a madres sustitutas de baja conducta maternante, resultan en crías de baja conducta maternante y altos niveles de ansiedad. Esto sugiere que similares ambientes o entornos intra y extrauterinos determinan los cambios plásticos, estructurales y funcionales, en los circuitos que procesan la ansiedad (17). Si experimentalmente se confiere alta conducta maternante (licking-grooming) a una rata, esto se transfiere de una a otra generación, generando crías de baja ansiedad independientemente del hecho de que su madre biológica fuera de alta o baja conducta maternante Esta herencia epigenética de las conductas relacionadas con la ansiedad subraya la influencia de los factores ambientales para remodelar los circuitos de procesamiento en etapas tempranas del desarrollo. Plasticidad dependiente de experiencias en la cromatina Los efectos del cuidado materno neonatal temprano medido en conductas de acariciado-lamido (licking-grooming, LG) son debidos, en parte, a cambios en la expresión de un solo gen, el del receptor a glucocorticoides (GR), de tipo epigenético y altamente perdurables a lo largo de la vida de los roedores (18). Las crías de madres con alto LG muestran: - Aumentos significativos del ARNm para GR y el receptor en hipocampo. - Aumento de sensibilidad al feed-back negativo por glucocorticoides. - Disminución de los niveles hipotalámicos del ARNm para el factor liberador de corticotrofina (CRF o CRH). - El fenotipo biológico se revierte cuando se entrecruzan las crías de madres bajo LG a alto LG. - Al revertirse los niveles del receptor GR se eliminan las influencias de las experiencias ambientales tempranas sobre las respuestas del eje hipotálamo-pituitario-adrenal (HPA) al estrés. ¿A qué obedecen los efectos del cuidado materno sobre la expresión del GR? - El manoseo y la conducta de LG en la primera semana de vida incrementan el recambio hipocampal de serotonina en las crías de las ratas. - Vía receptores 5HT 7 se incrementan los niveles de AMPc y PKA, así como los de CBP (proteína fijadora de CREB). - Esto incrementa (medido al día 6 postnatal) la expresión del factor de transcripción designado NGF-inducible factor (NGFI-A), también conocido como: zif-268, krox-24, egr-1 y zenk (19). La expresión aumentada del NGFI-A no se aprecia en los adultos hijos de madres con alto LG, lo que indicaría una modificación epigenética de la secuencia del exón 1 7 del gen del receptor a glucocorticoides que alteraría la fijación del NGFI-A, manteniéndose en la edad adulta como producto de la incrementada interacción en los primeros 7 días de vida del NGFI-A con el exón 1 7 en las crías de madres con alto LG. Esta modificación epigenética en la secuencia del exón 1 7 altera entonces la fijación del factor de transcripción NGFI-A al GR y no su expresión, manteniendo el efecto del cuidado materno toda la vida del animal con menor respuesta ante las situaciones de estrés que puedan ocurrir durante la vida. Lo que indica que en toda situación en que se produce la liberación del factor de transcripción, por ejemplo, en procesos cognitivos de aprendizaje, memoria o en las situaciones en que el ambiente “enriquece” a la persona, al liberarse el factor NGFI-A, éste se fijará en mayor proporción al gen del GR, disminuyendo por feedback la liberación de factores intracelulares que median la respuesta ante las situaciones estresantes. La epigénsis cromatínica La adaptación al entorno es uno de los procesos regulatorios fundamentales de los seres vivos, tanto en los organismos más simples como en los más complejos. Si bien los organismos más simples se adaptan al entorno por medio de la generación de mutaciones espontáneas (1), esto no se observa en los organismos más evolucionados: aun mutaciones generadas en los 20.000-30.000 genes existentes en el genoma humano, no podrían explicar la gran diversidad de tipos celulares y la capacidad de adaptación a entornos cambiantes (20). Esto implica la existencia de mecanismos adicionales, diferentes de las mutaciones, que permitirían (o no) el acceso a la “base de datos” del ADN. En consecuencia, ante ciertos estímulos el ADN quedaría expuesto para que determinadas proteínas se sinteticen, mientras que ante otros estímulos, el ADN quedaría inaccesible y las proteínas codificadas en dicha región no serían transcriptas (2). Por este motivo, se postuló que los cambios necesarios para adaptarse al entorno no se producirían sobre la secuencia de los genes, sino sobre la estructura de la cromatina. Esto significa que las modificaciones no se realizarían sobre la secuencia del “molde” de ADN, sino sobre la estructura que lo comprime, llamada cromatina. La cromatina es el empaquetamiento del ADN con proteínas básicas llamadas histonas. Las histonas son proteínas básicas que comprimen al ADN en el núcleo y proveen una plataforma para regular la transcripción de genes “clave”. Diferentes modificaciones químicas sobre las histonas tienen la capacidad de “aflojar” o “tensar” su interacción con el ADN (21, 22), permitiendo al conjunto de moléculas celulares que se encargan de llevar a cabo la transcripción, acceder a una determinada región del ADN para que se sintetice una proteína en particular. Las histonas pueden, entonces, ser pensadas como “módulos” o “ladrillos” que leen una especie de “código” que se basa en el agregado o eliminación de grupos químicos: esto significa que no será lo mismo un “ladrillo a la vista” (ADN sin modificar) que un “ladrillo revocado” (ADN con una modificación química). Si bien todas las células del organismo tienen la misma información codificada, no todas las proteínas que se expresan en un tipo celular, se expresan también en otros. ¿Cómo sabe la EDITORIAL SCIENS // 13

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