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Psicofarmacología 48

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Revista Latinoamericana de psicofarmacología y neurociencia.

Psicofarmacología 8:48, Febrero 2008 de expresión en “U”, distinto al que manifiesta cualquier subunidad a (31) (Figura 6). En cuanto a la subunidad a 2 , en el PD 90 muestra un nivel de expresión cortical elevado en la capas corticales superficiales, a diferencia de las subunidades a 3 y a 5 que se expresan mayormente en las capas corticales profundas (31). Análisis Teniendo en cuenta lo descripto sobre la expresión neonatal de la subunidades más relevantes del receptor GABA A , puede decirse que, en todos los casos, el perfil de expresión neonatal se diferencia significativamente del observado en la edad adulta (24, 32). Uno de los hallazgos más notables, es que los cambios observados en los niveles de expresión de las subunidades y por lo tanto en la composición de los receptores GABA A , podría determinar las variaciones observadas en la acción de las BDZ durante la vida del animal. El sitio de unión a BDZ del tipo I, depende de la presencia de subunidades a 1 , mientras que la población heterogénea del sitio de unión tipo II se asocia con la subunidad a 2 y / o a 3 (tipo II M ) así como también a la presencia de la subunidad a 5 (tipo II L ) (24, 33). De hecho, los sitios de unión muestran distinta afinidad frente a BDZ: tipo I > tipo II M > tipo II L . Interesantemente, se ha propuesto que el incremento en la sensibilidad a las BDZ en animales adultos se debe a niveles plasmáticos más altos de BDZ a causa de la reducción de su metabolismo (34). Sin embargo los distintos perfiles de expresión de las subunidades del receptor GABA A observados a distintas edades de la vida, hace que los mecanismos farmacocinéticas sean los únicos considerados para explicar la sensibilidad a BDZ. ¿Cómo pasa el GABA de ser un neurotransmisor excitatorio a uno inhibitorio? Una característica de todas las estructuras en desarrollo del SNC, es la presencia de actividad espontánea endógena (35, 36). Se cree que este tipo de actividad endógena tiene una función importante en el “cableado” dependiente de la actividad de los circuitos neuronales, y que la maduración del sistema inhibitorio GABAérgico es un factor crucial durante los últimos estadios del desarrollo cuando los eventos de actividad espontánea desaparecen (37, 38). El cambio en el desarrollo de la función del GABA de despolarizante, en neuronas inmaduras, a hiperpolarizante, es un evento postsináptico. Estos mecanismos están basados en la maduración neuronal de la homeostasis de cloruro, el cual produce un cambio negativo en el potencial de equilibrio de este anión durante el desarrollo y su diferenciación (39, 40). Este “switch ontogénico” temprano en la transmisión GABAérgica ionotrópica, es atribuible a los niveles de expresión postnatal del cotransportador específico de neuronas potasio–cloruro (KCC2) (41). Homeostasis neuronal del cloruro Las neuronas del SNC adulto de los mamíferos, con algunas excepciones (42), son células atípicas que mantienen una baja concentración intracelular de cloruro, lo cual constituye el prerrequisito para la clásica inhibición hiperpolarizante del receptor GABA A (43). La homeostasis de cloruro en las neuronas está principalmente controlada por cotransportadores catión–cloruro (CCCs), los cuales median la captación eléctricamente neutra de cloruro impulsada por el sodio (a través del cotransportador sodio–potasio–2 cloruro, NKCC1) o la expulsión del cloruro mediada por potasio (KCC 1–4) (44). Aumento de la expresión de KCC2 durante el desarrollo (Figura 7) Deiz y Lux (1982) demostraron que la expulsión neuronal de cloruro era altamente atribuible a su cotransporte con potasio y que había un aumento en la eficacia de expulsión del cloruro durante la maduración neuronal. Luego se demostró que la conocida inversión negativa del potencial ionotrópico de la acción del GABA (E GABA ), estaba en paralelo con el aumento de la expresión de KCC2 (41). Obviamente, una correlación entre los perfiles expresión de KCC2 y la inversión negativa del E GABA , no demuestra una relación causal entre uno y otro. Evidencia directa para estos eventos, se obtuvieron utilizando knock down génico de KCC2 en cultivos basados en oligonucleótidos antisentido. Se demostró un bloqueo de la expresión de KCC2 y la abolición casi total del efecto hiperpolarizante de la corriente mediada por el receptor GABA (41). Los perfiles de expresión postnatal de KCC2, indican que esta molécula es un indicador muy útil del estado de maduración neuronal (45). Durante el desarrollo, el aumento en la eficacia en la expulsión de cloruro y expresión de KCC2, tienen lugar durante el final de la segunda semana postnatal (41). Las ratas nacen en un estadio muy inmaduro lo que hace a las crías modelos útiles para estudios sobre el desarrollo cortical en humanos, correspondiendo, a groso modo, al tercer trimestre de embarazo (46). ¿Cuál es el gatillo para el aumento de expresión de KCC2 durante el desarrollo neuronal? Ganguly y cols (2001) sugirieron que es el propio GABA la señal que activa las cascadas intracelulares que controlan la expresión génica de KCC2. Sin embargo, el aumento de expresión de KCC2 y la inversión negativa del E GABA , ocurriría aún en presencia de antagonistas GABA A (47, 48). Ciertos factores que actúan sobre receptores de tirosina quinasa como el factor de crecimiento similar a la insulina y el factor neurotrófico derivado del cerebro, mostraron tener la capacidad de regular la expresión y función de KCC2 durante el desarrollo (49). FIGURA 6 Nivel de expresión de las subunidades a 1 , a 2 , a 3 , a 5 y g 2 desde el PD 10 hasta el PD 540. Modificado de Yu ZY, Wang W, Fritschy JM, Witte OW, Redecker C. Changes in neocortical and hippocampal GABAA receptor subunit distribution during brain maturation and aging. Brain Res 2006;1099(1):73-81. EDITORIAL SCIENS // 25

Mariano José Scolari, Dra. Gabriela Beatriz Acosta Conclusiones Tras esta reseña y de acuerdo con una gran cantidad de trabajos de investigación documentados, se demuestra que el cerebro es un sistema dinámico desde el primer día de vida. Las gráficas que aquí se exponen dejan un ejemplo certero de ello. Lo intrigante de la maduración del SNC, es que mientras ella está ocurriendo, las moléculas que componen un mismo sistema de neurotransmisión, en este caso el GABAérgico, muestran perfiles de expresión completamente diferentes (14, 31). Si se considera el perfil de expresión de la subunidad a 1 del receptor GABA A y la del transportador de GABA: el GAT-3, se observa que ambas proteínas incrementan sus niveles de expresión desde el PD 0 hasta un pico máximo, que se encuentra en el PD 30 para la subunidad a 1 y aproximadamente en el PD 20 para el transportador. Algo similar ocurre si se compara el perfil de expresión del GAT-3 con el de las subunidades a 2 y a 3 (Figuras 4 y 6) (14, 31). Sin embargo, si se tiene en cuenta la expresión del GAT-1 y de las subunidades mencionadas, se observa que su perfil de expresión no es análogo, como sucede con el GAT-3, sino que la expresión del GAT-1 decrece desde niveles elevados de manera casi constante hasta el PD 20 (Figura 3) (14). Esto sugiere que durante las primeras etapas del desarrollo postnatal, son las subunidades a 1-3 y el GAT-3 los principales mediadores de la neurotransmisión GABAérgica y que el intervalo comprendido entre el PD 20 y el PD 30 es clave para el desarrollo del cerebro. Otro período importante en el desarrollo son las dos primeras semanas postnatales, momento en donde ocurre el “switch” del GABA de excitatorio a inhibitorio (7). Este fenómeno determina la funcionalidad del GABA como neurotransmisor en el cerebro adulto, aunque en algunas neuronas centrales, sobre todo en sus conos axónicos, se observan fenómenos excitatorios mediados por el GABA (31). En conclusión, la formación del sistema GABAérgico cortical es un proceso altamente dinámico en el que participan múltiples proteínas, cada una con una función esencial y específica que la hace única en el desarrollo del SNC. Referencias Bibliográficas 1. Conti F, Minelli A, Melone M. GABA transporters in the mammalian cerebral cortex: localization, development and pathological implications. Brain Res Brain Res Rev 2004;45(3):196-212. 2. Krnjevic K. Neurotransmitters in Cerebral Cortex: a general account. En: E.G. Jones, A. Peters (Eds.). Cerebral Cortex, Functional Properties of Cortical Cells, vol. 2. Plenum, New York; 1984. pp. 39–61. 3. 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