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Psicofarmacología 48

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Revista Latinoamericana de psicofarmacología y neurociencia.

Dr. Sergio Halsband en

Dr. Sergio Halsband en gran escala, entre ellos el de Tohen et al (23) que, extrañamente, no evalúa una sola molécula sino una asociación de dos: fluoxetina más olanzapina. Es un estudio multicéntrico de 8 semanas, randomizado, sobre una población de 833 pacientes bipolares I, que situó a la fluoxetina más olanzapina superior a la olanzapina sola y a ésta a su vez superior al placebo (Figura 3). Este ensayo posteriormente extendido a 6 meses, mantuvo en general los resultados favorables en cuanto a eficacia y seguridad (24). Estos esfuerzos fueron recompensados con la bendición de la Food and Drug Administration (FDA). Es el primer tratamiento farmacológico aprobado para la DBP. La providencial mezcla superó a la lamotrigina en un ensayo controlado y randomizado de 410 pacientes a 7 semanas (25). Su corta duración podría sugerir un sesgo adverso para la lamotrigina, dado que su lenta titulación demoraría la administración de la dosis óptima, pero su extensión a 25 semanas mantiene los resultados y disipa las dudas (26). En un estudio mucho más pequeño, la lamotrigina resultó equivalente al citalopram como tratamiento adjunto (27). No obstante aparecen algunos interrogantes en torno al gigantesco trabajo de Tohen et al. Además de posibles motivaciones extracientíficas, no está totalmente claro si el sentido del agregado de olanzapina a la fluoxetina es buscar un sinergismo terapéutico, disminuir el riesgo de IM o ambos. Se sabe, sin embargo, por estudios preclínicos, que la administración de esta combinación ha mostrado un aumento en la concentración de dopamina y noradrenalina en la corteza prefrontal y el hipotálamo, áreas implicadas en la depresión (28). Asimismo, se postula que los antipsicóticos atípicos tendrían la capacidad de mejorar el ánimo por un efecto de regulación a la baja de los receptores 5HT 2A y activación de los 5HT 1A (29). Evidentemente la olanzapina tiene efecto sobre la DBP como también la quetiapina, candidata a su aprobación por la FDA. El agregado de fluoxetina mejora la eficacia de la olanzapina, pero no sabemos si el agregado de olanzapina mejoraría el resultado de la fluoxetina sola, porque en el trabajo no tenemos una rama fluoxetina sola con la cual comparar. Amsterdam sí lo hace, aunque en un ensayo mucho más modesto, y encuentra cifras similares en eficacia y seguridad en fluoxetina sola y en fluoxetina más olanzapina (30). Téngase en cuenta que, a diferencia de sus otros trabajos ya citados, aquí el autor administra fluoxetina sola a bipolares I. En cualquier caso, considero que sería interesante explorar otras asociaciones de ISRS más antipsicóticos. Si consideramos fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram y escitalopram, y por otra parte solamente risperidona, olanzapina y quetiapina, ya tenemos 15 combinaciones posibles. Hasta donde he podido encontrar en la bibliografía disponible, hay sólo un pequeño estudio de paroxetina más risperidona. No hay rama placebo y no se encontró diferencia significativa en eficacia y seguridad de esta asociación versus paroxetina sola y risperidona sola, lo que tiende a mantener la incógnita sobre la hipotética interacción terapéutica favorable entre estos dos grupos de drogas (31). Los datos consignados hasta el momento nos permiten inferir provisoriamente lo siguiente: a) Los antidepresivos son eficaces en la DBP, si bien no está claro si en la misma medida que en la DUP. b) Las diferencias en la eficacia entre los distintos ATD entre sí en la DBP podría no ser la misma que en la DUP. Por ejemplo, en la DBP los ISRS podrían ser más eficaces que los tricíclicos. c) Los ATD pueden potenciar el efecto antidepresivo de los antipsicóticos atípicos. No sabemos si, a la inversa, éstos pueden potenciar dicho efecto en los ATD. No me extenderé en el uso de los ATD en bipolares en el largo plazo, ya que esto no corresponde al tratamiento agudo de la DBP, sino al de mantenimiento. Me limitaré a señalar que éste punto esta aún menos investigado que el tratamiento agudo. En cuanto a la eficacia, su empleo tendría como finalidad prevenir las recaídas en episodios depresivos. Ghaemi (32) sostiene que tal protección no existe, y en cambio el paciente queda expuesto a más complicaciones. Pero para demostrarlo evalúa una serie de estudios que principalmente se han hecho sobre ATC. Otras investigaciones, como los ya citados estudios de largo plazo y el análisis observacional de Fu et al (33) sobre una importante cantidad de pacientes que, mantenidos en eutimia, continúan con ATD de segunda generación, tienen menor número de recaídas a lo largo de dos años, tienden a mostrar lo contrario. La hipótesis de una relación beneficio – riesgo desfavorable para esta práctica es la base de la recomendación de comenzar a discontinuar el antidepresivo no bien se logra la remisión del cuadro agudo. Seguridad y tolerabilidad de los antidepresivos en la Depresión Bipolar La polémica sobre el uso de ATD en DBP pone en realidad más énfasis en los problemas de seguridad y tolerancia que en los de eficacia. Estos problemas son la IM, la AC, la inducción al suicidio y la disforia irritable, en ese orden de importancia. Claramente, el más importante punto nodal de la polémica estriba en la IM (inducción maníaca). La IM es la aparición de un cuadro maníaco, hipomaníaco o mixto por la administración de un agente farmacológico, en este caso un ATD. Por convención, este cuadro tiene que aparecer durante las 8 primeras semanas desde la administración del fármaco, caso contrario se lo considera parte de la historia natural de la enfermedad. No sólo los ATD pueden producir IM. Se han reportado episodios inducidos por drogas de abuso, estimulantes, antipsicóticos (risperidona), anticonvulsivantes (lamotrigina), drogas de uso clínico (corticosteroides, etc.), terapia electroconvulsivante (TEC) y supresión del sueño. Tampoco es privativo de la DBP: también puede suceder en DUP, trastornos de ansiedad, etc. Innovadores como Akiskal (34) (35) aceptan como bipolares en la categoría “bipolar III” a todo aquel paciente que haga un “switch” con ATD, y lo valida con un seguimiento según el cual la gran mayoría de los pacientes que sufren IM con ATD evolucionan como bipolares, con manías o hipomanías espontáneas. No es posible discernir con certeza si estas personas ya eran bipolares larvados desde siempre o bien la experiencia con ATD los sensibilizó, como sucede con las alergias, con la posibilidad de alguna vulnerabilidad genética. Toda definición es convencional, y esta puede ser de interés clínico si el antecedente de IM es tenido en cuenta para medicar a estos pacientes con EA, en tanto esta práctica sea exitosa. El proceso fisiopatológico por el que se produce la IM es prácticamente desconocido. La pueden producir todos los ATD, independientemente de si actúan sobre la serotonina, la noradrenalina o la dopamina, o si el mecanismo de acción es la inhibición de la recaptación, la modulación de receptores presinápticos o la inhibición de la monoaminooxidasa. Pareciera haber una cierta correspondencia entre la amplitud de espectro y el potencial desestabilizador. Así, los ATC, serotonérgicos y noradrenérgicos son considerados los más “switcheadores”. En segundo término, los IMAO y los “duales” como la venlafaxina y la mirtazapina. En último término, los ISRS (aunque entre los ISRS no se ha encontrado relación directa de capacidad de producir IM, y selectividad). El bupropión es considerado muy seguro y sin embargo es noradrenérgico y dopaminérgico. Algunos individuos tendrían vulnerabilidad genética para desarrollar IM por ATD. Se ha buscado, pero hasta el momento sin resultados ciertos, una posible vinculación con este fenómeno en los genes que codifican el transportador de serotonina, la triptofano hidroxilasa, la MAO A y los receptores 5HT 2A , de la serotonina y DRD 2 12 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 8:48, Febrero 2008 y DRD 4 para la dopamina (36). El porcentaje general de IM es difícil de establecer por la gran dispersión de las cifras que emanan de las múltiples investigaciones que se han hecho al respecto. Como veremos, tampoco es demasiado útil. Existen muchas variables, que a veces aparecen en el subanálisis de los respectivos estudios, que pueden influir sobre el resultado. Con esto quiero significar que la cifra puede ser distinta si los ATD usados son ATC o ISRS, si la población está compuesta por bipolares I o II, si además están tomando litio, antipsicóticos o nada, si el estudio dura 6 o 24 semanas, etc. No está establecido si hay grupos étnicos más vulnerables a la IM que otros. En los años 60 ya existían reportes aislados de IM con ATD, pero inicialmente fueron desestimados (37). Angst (38) notó que desde la aparición de los ATD la tasa de IM había aumentado, pero concluyó que no había evidencias suficientes para sostener que este fenómeno se debía a la medicación. Prien (39) ya en 1973 encontró que la imipramina era más inductora de manía que el litio y el placebo, pero la diferencia no era significativa estadísticamente porque la muestra era muy pequeña. Quitkin (40) tampoco logró resultados significativos en una muestra de 75 pacientes randomizados y a doble ciego con litio e imipramina, y en una rama litio más imipramina. Cohn (11) encuentra 0% de IM con fluoxetina y 6.7% con imipramina, aunque como ya he mencionado, de los participantes del estudio que recibían fluoxetina, una parte importante, y no subanalizada, también recibía litio. Fogelson (9) encontró un 54.5% de IM con bupropión, pero en un estudio de solo 11 pacientes. Sachs (10), con 19 pacientes, halla una tasa de IM del 11% para el bupropón versus 50% para la desipramina. Himmelhoch (7) encuentra a la imipramina, con un 24%, más inductora de manía que la tranilcipromina, con un 12%. El estudio de Vieta (15) arroja un 3% de “switch” con paroxetina contra un 13% con venlafaxina, con similar eficacia terapéutica para ambos ATD (Figura 4). El estudio de Nemeroff (13), sobre pacientes comedicados con litio, tres participantes (7,7%) con imipramina hicieron IM, contra ninguno con paroxetina. Dos de los tres pacientes que “switchearon” con imipramina tenían la litemia baja (Figura 5). Post et al (41) en una investigación de 174 pacientes que recibían ya un EA, hallaron que el porcentaje de IM de la venlafaxina triplicaba la de la sertralina y el bupropión: 10% para el bupropión, 9% para la sertralina y 29% para la venlafaxina. Una revisión de Peet (42) encuentra un 11.2% de viraje a la manía con ATD versus un 3.7% con ISRS. El metaanálisis de Gijsman et al (17) llega al notable resultado de 10% de IM para los ATC, 3.2% para el resto de los ATD (para todos los ATD: 3.8) y 4.7% para el placebo. Amsterdam encuentra niveles bajos de IM en estudios abiertos con ATD en monoterapia de bipolares II. Con el uso de fluoxetina aparecen 3.8% en tratamiento agudo y 3.6% en mantenimiento (18), y en otro estudio 7.3% en tratamiento agudo (19). En FIGURA 4 una muestra pequeña de 17 pacientes, no se encontró “switch” con venlafaxina (20). Parker (43) llega aún más lejos cuando al encontrar eficacia y seguridad en el escitalopram en bipolares II plantea considerar a los ISRS como EA, pero la muestra es demasiado pequeña. La combinación de fluoxetina más olanzapina dio como resultado una tasa de IM de 6.4%, similar a olanzapina sola (5.7%) y placebo (6.7%) (24, 44). El estudio de continuación dio una cifra de 5.9% para la combinación de drogas (24). Amsterdam (30) que estudia la misma combinación de drogas pero incluye una rama con fluoxetina sola, no encuentra diferencias significativas con las otras ramas. Este es el único estudio reciente publicado que expone a bipolares I a monoterapia con ATD. No se ha estudiado sistemáticamente la asociación de ATD en DBP. Sin embargo, en una carta de lectores, V. Gabbay (45) expone el caso de un “switch” producido por bupropión más paroxetina en una paciente medicada previamente con carbamazepina. Por lo tanto, hay consenso generalizado en cuanto a evitar este tipo de combinaciones en la DBP. Existe muy escasa información para establecer si la IM por ATD es dosis dependiente, aunque se supone que la respuesta es afirmativa, como lo han establecido Goren et al (46). Indirectamente también se lo puede inferir ya que, estudios como el de Fogelson (9) han evidenciado una elevada tasa de IM utilizando dosis altas de ATD. Stoll (47) ha observado, en un estudio comparativo de 49 pacientes con manía inducida por ATD versus 49 pacientes con manía espontánea, que la IM es menos severa y más breve que la manía espontánea. Hay menos delirios, alucinaciones, agitación y comportamientos bizarros. También consignó que los ATC tienden a producir manía mixta, y los IMAO manía eufórica, y que los que viraron con ATC o con ISRS presentaron cuadros más graves que con IMAO o con bupropión. Se vio también que la IM con bupropión suele producirse desde la eutimia, y no directamente desde la depresión, haciendo más accesible el manejo del cuadro (48). Una investigación independiente, el STEP-BD (Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder), patrocinado por el NIMH (National Institute of Mental Health) (49), que arroja una cifra general del 19.5% de pacientes que hayan experimentado al menos un “switch” maníaco o hipomaníaco en algún estudio, encuentra el curioso resultado de una tasa levemente superior para los ISRS que para los ATC. También en un grupo de bipolares tipo I, sobre una tasa total del 11% de inducción a manía, hipomanía o estados mixtos, se pudo observar que el 8.6% correspondía a quienes tomaban ATD solos, el 8.8% recibían lamotrigina sola y el 14.6% ATD más lamotrigina. FIGURA 5 Viraje a manía con paroxetina, imipramina y placebo. Modificado de Vieta et al. J Clin Psychiatry, 2002;63:508-512 Modificado de Nemeroff SB, et al. Am J Psychiatry, 2002;158:906-912 EDITORIAL SCIENS // 13

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