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Psicofarmacología 73

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Dra. María Zorrilla

Dra. María Zorrilla Zubilete el proceso común de la adicción sugiere que la activación crónica de estos mecanismos agudos distintos, inducen a adaptaciones moleculares en las regiones del circuito de recompensa del cerebro que median en la naturaleza duradera en el fenotipo adictivo. Nestler y col. han propuesto que los cambios inducidos a largo plazo en la maquinaria transcripcional de genes (a través de las acciones sobre los factores de transcripción, modificaciones en la cromatina y en regiones no codificante del ARN) contribuyen sustancialmente a los cambios que dan como resultado las neuroadaptaciones en situaciones de exposición crónica a drogas de abuso (2). Sabemos que muchos mensajeros (mRNAs) muestran expresión alterada en el cerebro después de la exposición crónica de drogas, lo que sugiere que la transcripción de los genes individuales está diferencialmente regulada en estas condiciones (Figura 2). Las drogas de abuso en la sinapsis actúan a través de mecanismos como de la recaptación presináptica, canales iónicos y receptores de neurotransmisores (NT) activando cascadas de señalización intracelular en la postsinapsis. Esto conduce a la activación o la inhibición de los factores de transcripción (TFs) y de muchos otros blancos nucleares, incluyendo las proteínas reguladoras de la cromatina, los mecanismos involucrados en la regulación sináptica de la cromatina y las proteínas siguen siendo aún poco conocidos. Estos procesos finalmente darán lugar a la inducción o represión de determinados genes, incluidos los de los ARN no codificantes, como los microRNAs, la expresión alterada de algunos de estos genes pueden a su vez regular la transcripción de otros genes. Se propone que algunos de estos cambios inducidos por las drogas de abuso -a nivel de la cromatina- son extremadamente estables y por lo tanto subyacen a los comportamientos de larga duración que definen la adicción. En los últimos 5 años, estudios a nivel de la cromatina han confirmado la participación de estos mecanismos de transcripción in vivo. Por otra parte, más allá de los cambios estables en estado estacionario los niveles de mRNA, este trabajo ha demostrado que la "inducibilidad" de un gen (su capacidad de ser inducido o reprimido en respuesta a la exposición al fármaco siguiente o algún otro estímulo del medio ambiente) también se ve alterado por la exposición crónica a drogas, y que un "preparado" de esos genes o "desensibilización" está mediada por la estabilidad de fármaco-inducida por cambios en el estado de la cromatina alrededor de genes individuales FIGURA 2 Mecanismos transcripcionales y epigenéticos regulado por las drogas de abuso En células eucariotas el ADN está condensado formando ovillos alrededor de histonas para formar los nucleosomas, que luego se condensan para formar los cromosomas. La cromatina compactada puede relajarse temporalmente el ADN en un gen específico y hacerse accesible a la maquinaria transcripcional. CREB: proteínas de unión a elementos de respuesta al AMP cíclico; DNMTs: metiltransferasas de ADN, HATs: acetiltransferases de histonas; HDAC: histonas desacetilasas; HDMS: histonas desmetilasas; HMTs: metiltransferasas de histonas; NF-kB: factor nuclear-kB, pol II: enzima ARN polimerasa II. Modificado de Robison y col., 2011 y Cao, J. L. y col. 2010. 12 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 12:73, Abril 2012 (Figura 3). Este modelo de regulación de la transcripción y de cambios epigenéticos del consumo crónico de la droga ofrece un posible mecanismo para entender las influencias ambientales durante el desarrollo que puede aumentar (o disminuir) el riesgo de adicción en un futuro durante el transcurso de la vida. Por ejemplo, hay pruebas crecientes de que el estrés durante la adolescencia aumenta el riesgo de adicción (ver Psicofarmacología, vol.52, 2008) y que la exposición a las drogas en el útero aumenta el riesgo en la adolescencia (3, 4). La modificación de los componentes de la cromatina, que producen cambios heredables en la expresión génica, forma la base de la regulación epigenética que es capaz de controlar procesos tan complejos como es el caso de la adicción a drogas. La evidencia preliminar sugiere que los mecanismos epigenéticos son importantes en la mediación de preparación de dicho gen y de su desensibilización, y que muchos de estos cambios son latentes, lo que significa que no reflejan los cambios estables en los niveles de mRNA en estado estacionario. En su lugar, estos cambios alteran la estructura de la cromatina, de modo que un desafío posterior a las drogas induce un gen dado a una tasa mayor (preparado) o menor (desensibilizado) medida sobre la base de las modificaciones epigenéticas que son inducidas por la exposición crónica previa a drogas. Un objetivo importante de la investigación actual es el de identificar las formas de la cromatina que son la base del preparado de genes y la desensibilización. Cambios duraderos en la transcripción del gen o en el potencial resultados de la transcripción en los primeros años de vida al estrés o la exposición a la droga (mediadas en el nivel de la cromatina en la ausencia de diferencias genéticas en la secuencia primaria del ADN) podría representar un cerebro adulto más vulnerable al proceso adictivo. Las alteraciones en el potencial transcripcional pueden durar muchos años, este modelo también explica cómo la recaída puede producirse a pesar de décadas de abstinencia. Recientes estudios de modelos de adicción en roedores permiten postular esta hipótesis y han contribuido sustancialmente a la comprensión de la regulación in vivo de la transcripción y de la epigenética en el cerebro. En este sentido, se destacan los principales ejemplos de la transcripción y los mecanismos epigenéticos de acción de la droga, y se identifican a continuación algunos de los posibles nuevos blancos terapéuticos para la intervención en el proceso de adicción. Factores de transcripción en adicción El mecanismo clásico de la regulación de la expresión géni- FIGURA 3 Además de regular el estado de los niveles de expresión de ciertos genes, la cocaína induce efectos latentes en muchos otros genes, que alteran su inducibilidad en respuesta a un estímulo subsiguiente. La acetilación (A), la metilación (M), la fosforilación (P), la enzima ARN polimerasa II (pol II). Modificado de Robison y col., 2011. EDITORIAL SCIENS // 13

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