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Psicofarmacología 90

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Revista Latinoamericana de Psicofarmacología y Neurociencia.

Dra. María Silvana

Dra. María Silvana Gonçalves Borrega receptor CB 1 R donde tiene modesta afinidad y baja actividad intrínseca (Malone y col., 2010). Los CB 1 R están acoplados a proteína Gi y Go a través del cual inhiben la adenilatociclasa y estimulan proteínkinasa. También los CB 1 R inhiben la activación de canales voltaje dependiente y estimulan canales de K (Pertwee, 1997). Además, este receptor CB 1 R es presináptico y al ser activado inhibe la liberación de GABA, Glu, Serotonina, DA y Ach. Los receptores CB 2 R se clonaron pocos años después y también ofrecen sitios de unión a endocannabinoides endógenos (Munro y col., 1993). Los receptores CB 1 R están distribuidos en alta densidad en el cerebelo y corteza cerebral, particularmente en lóbulo frontal, ganglios basales, hipocampo, corteza cingulada anterior, regiones todas implicadas en la psicosis. También se encuentran extendidos en moderada densidad en amígdala y mesencéfalo. Los CB 1 R son codificados en el gen Gq 14-15. Los receptores CB1 se expresan en la microglia y su activación interviene en distintas funciones de las células gliales como es la migración de las células gliales hacia los sitios de injuria (Burns, 2013). Las dos sustancias endocannabinoides más estudiadas son (Piomelli y col., 1998): el AEA y el 2-Araquidonoilglicerol (2-AG). Estos ligandos son generados a partir de precursores de fosfolípidos de membrana y son lípidos neuroactivos derivados del araquinoato. El funcionamiento molecular de ambos ligandos en el mismo receptor no ha sido totalmente dilucidado, pero las diferencias en la farmacocinética y en la eficacia de estos ligandos han sido demostradas (Hillard, 2000) sugiriendo que ellos pueden ejercer distintos roles fisiológicos. Además, estos ligandos no comparten totalmente los mismas vías biosintéticas y metabólicas, indicando distintos mecanismos de regulación (Figura 4). La arquitectura molecular de la señalización endocannabinoide indica que este sistema no se comporta como la mayoría de los sistemas de neurotransmisión; se cree que son liberados por la célula postsináptica y que funcionan como una señal retrógrada que atraviesa al otro lado de la sinapsis donde activa receptores CB 1 R localizados en la presinápsis y limitan la liberación de la neurotransmisión sináptica (Feund y col., 2003). De esta manera este sistema representa un papel crítico en el mantenimiento de la plasticidad sináptica. También tiene un rol especial durante el desarrollo que se extiende más allá de la regulación de la liberación de neurotransmisores. Circuitos neurotransmisores en la esquizofrenia El profesor Zieher argumenta que la patofisiología de la EQZ solo podrá entenderse por medio de una aproximación integrativa, basada en la neurociencia de sistemas que intentan explicar cómo múltiples genes y neurotransmisores pueden actuar de manera sinérgica para producir el trastorno (Zieher-Brió, 2009), véase la Figura 5. Múltiples estudios señalan que los sistemas de neurotransmisión involucrados en los procesos patofisiológicos son la dopamina, glutamato, GABA y serotonina. La llamada hipótesis dopaminérgica fue la más aceptada y tenida en cuenta a lo largo de los años a partir de 1963 donde Carlsson demuestra que los neurolépticos actuaban sobre el sistema dopaminérgico, por medio del bloqueo del receptor D2. De manera sencilla, esta primera hipótesis sostenía que los síntomas psicóticos se debían a una hiperfunción de la DA sobre su receptor D2, y que los neurolépticos corregían mediante el bloqueo de dicho receptor. Esta hipótesis gozaba de aceptación en cuanto a sus posibilidades de explicar los síntomas positivos, pero no los negativos, cognitivos y depresivos que muchas veces son los primeros en presentarse y, en general, los más persistentes. La Actualización de la hipótesis dopaminérgica propone que en la EQZ se observa una desregulación en la trasmisión dopaminérgica donde coexisten dos condiciones: por un lado una hiperfunción dopaminérgica subcortical en las proyec- FIGURA 5 Neuro transmisores Mecanismos epigenéticos Múltiples genes Actúan de manera sinérgica para producir el trastorno En el gráfico se observa como múltiples factores actúan de manera sinérgica para producir la esquizofrenia. FIGURA 4 Sistema endocannabinoide CR1B Receptores endógenos CR2B Ligandos endógenos Anandamida 2-AG Araquidonoilglicerol Noladin eter N Araquidonoildopamina NADA Virodhamina 12 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 15:90, Febrero 2015 ciones mesolímbicas y por otro una hipofunción en las proyecciones dopaminérgicas mesocorticales en el cortex prefrontal. Es decir que plantea la coexistencia de situaciones de hiperdopaminergia e hipodopaminergia relativa por una alteración en la modulación de este neurotransmisor según lo descripto por Grace en 1991. En condiciones normales ante estímulos como el estrés la DA se libera de manera fásica, inmediata siendo removida y reincorporada sin dar lugar a la mediación del mecanismo de homeostasis descripto. En reposo la DA se libera de manera tónica a la hendidura sináptica, mantenida por más tiempo, permitiendo la activación de mecanismos de compensación homeostática, reguladores de la densidad de los receptores. Esta liberación tónica de DA se mantendría gracias a la actividad de la corteza cerebral a través de proyecciones glutamatérgicas corticosubcorticales, consiguiendo así un tono dopaminérgico adecuado. La desregulación DA subcortical de la EQZ podría ser consecuencia del fracaso de la CPF. En este escenario podemos observar un desbalance entre la liberación tónica y fásica de la DA que correlaciona: los síntomas positivos con la hiperdopaminergia mesolímbica con mayor actividad D2 y los síntomas negativos, afectivos y cognitivos con la hipodopaminergia mesocortical, especialmente en la CPF con disminución de la actividad D1. Según el modelo de Grace en la EQZ existiría una hipoglutamatérgia cortico-subcortical por lo que la liberación tónica estaría disminuida, declinando su concentración en la hendidura sináptica. Como consecuencia de esta disminución se activarían mecanismos homeostáticos de hipersensibilidad dopaminérgica, generando una hiperactivación DA postsináptica en respuesta a la actividad DA fásica. El estado hiperdopaminérgico es característico de la EQZ y puede ser una de las consecuencias de la hipofunción NMDA. Los antagonistas de los receptores NMDA estimulan la liberación de DA en animales de laboratorio y en humanos. La desinhibición de la región hipocampal tiene un rol importante en la estimulación de estados hiperdopaminégicos y la psicosis consecuente, por lo que esta región se ve implicada en psicosis EQZ y no EQZ. La activación del subículum, estructura de salida de circuitos trisinápticos del hipocampo, es “suficiente” para aumentar considerablemente la población de neuronas dopaminérgicas activas en el área tegmental ventral y liberar dopamina. Estos efectos son revertidos al desactivar el subículum, este sería un indicador de que el área hipocampal es necesaria para producir el estado hiperdopaminérgico (Zieher-Brió, 2009). El conocimiento de los mecanismos de eliminación de los neurotransmisores en la CPF es relevante y un foco de investigación ha sido el estudio genético de la COMT en un intento de integración de ambas patofisiologías: EQZ y consumo de cannabis. Los niveles de DA en CPF son críticos para modular la fun- FIGURA 6 Niveles de DA y función cognitiva en CPF. En la curva de U invertida se observa una zona clara que muestra el funcionamiento óptimo relacionado con niveles intermedios de DA. En el margen izquierdo se observa hipodopaminergia (ej.: en envejecimiento y Parkinson). A la derecha se observa hiperdopaminergia (ej.: inducción psicótica por anfetaminas o animales sometidos a estrés). La actividad de la isoforma Val 158 COMT está asociado con niveles sub-óptimos de DA en CPF, y la isoforma Met 158 COMT tiene un nivel de DA más cercano al óptimo en CPF. El Val 158 COMT pueden ser empujados cerca del pico de la U como resultado de una disminución de la actividad de la COMT (ej.: tratamiento con inhibidores de la COMT). En contraste una disminución de la actividad de la COMT o un incremento de la transmisión DA en Met 158 COMT resultan en un aumento muy por encima de lo óptimo de los niveles de DA, perjudicando la función de la CPF. Modificado de Roussos et,al; Biological Psichiatry 2009. EDITORIAL SCIENS // 13

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