farmacología
farmacología cardiovascular 61 | Septiembre de 2024 ácidos grasos (FASN) y la supresión de FASN causada por la metformina contribuye a reducir la palmitoilación de Akt, lo que a su vez interfiere en su reclutamiento a la membrana y su activación (fosforilación), asociado a una disminución en la fosforilación de p65 e IκB en macrófagos, lo que contribuye a una menor activación de NF-kB y a una reducción en la expresión de citocinas inflamatorias (21). A su vez, los niveles de proteínas asociadas a la inflamación, como iNOS, COX 2, p-p65 y p-IκB, también siguieron una tendencia a la baja cuando los macrófagos fueron expuestos a la metformina (22). La NETosis ha sido reconocida como una nueva característica de la inmuno-inflamación asociada con la diabetes (23). Un estudio que fue realizado en pacientes con prediabetes, se descubrió que la metformina atenúa la NETosis de manera dependiente de la dosis in vitro, lo cual es consistente con un efecto directo del medicamento sobre la maquinaria de NE- Tosis, independientemente de sus efectos metabólicos (24). Conclusiones Se ha revisado el mecanismo de acción y las acciones farmacológicas de la metformina. Podemos concluir que existe consenso en que, además del conocido efecto en los hepatocitos, la modulación de la captación de glucosa en los enterocitos, los efectos incretino-símiles, y los efectos en la microbiota, explicarían los beneficios metabólicos de la metformina (así como los potenciales efectos adversos). Si bien el potencial efecto en las patologías metabólicas más allá de la diabetes es evidente, el beneficio sería marginal, limitado por su propio mecanismo de acción y potenciales efectos adversos. Referencias bibliográficas • 1. American Diabetes Association Professional Practice Committee. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Care in Diabetes-2024. Diabetes Care. 2024 Jan 1;47(Suppl 1):S158-S178. doi: 10.2337/dc24-S009. Erratum in: Diabetes Care. 2024 Jul 1;47(7):1238. doi: 10.2337/dc24-er07a. PMID: 38078590; PMCID: PMC10725810. • 2. Owen MR, Doran E, Halestrap AP. Evidence that metformin exerts its anti-diabetic effects through inhibition of complex 1 of the mitochondrial respiratory chain. Biochem J. 2000 Jun 15;348 Pt 3(Pt 3):607-14. PMID: 10839993; PMCID: PMC1221104. • 3. Natali A, Ferrannini E. Effects of metformin and thiazolidinediones on suppression of hepatic glucose production and stimulation of glucose uptake in type 2 diabetes: a systematic review. Diabetologia. 2006 Mar;49(3):434-41. doi: 10.1007/s00125-006-0141-7. Epub 2006 Feb 14. PMID: 16477438. • 4. Gormsen LC, Sundelin EI, Jensen JB, Vendelbo MH, Jakobsen S, Munk OL, Hougaard Christensen MM, Brøsen K, Frøkiær J, Jessen N. In Vivo Imaging of Human 11C-Metformin in Peripheral Organs: Dosimetry, Biodistribution, and Kinetic Analyses. J Nucl Med. 2016 Dec;57(12):1920-1926. doi: 10.2967/jnumed.116.177774. Epub 2016 Jul 28. PMID: 27469359. • 5. Yasuko Morita, Munenobu Nogami, Kazuhiko Sakaguchi, Yuko Okada, Yushi Hirota, Kenji Sugawara, Yoshikazu Tamori, Feibi Zeng, Takamichi Murakami, Wataru Ogawa; Enhanced Release of Glucose Into the Intraluminal Space of the Intestine Associated With Metformin Treatment as Revealed by [18F]Fluorodeoxyglucose PET-MRI. Diabetes Care 1 August 2020; 43 (8): 1796–1802. https://doi.org/10.2337/dc20-0093 • 6. Ait-Omar A, Monteiro-Sepulveda M, Poitou C, Le Gall M, Cotillard A, Gilet J, Garbin K, Houllier A, Château D, Lacombe A, Veyrie N, Hugol D, Tordjman J, Magnan C, Serradas P, Clément K, Leturque A, Brot-Laroche E. GLUT2 accumulation in enterocyte apical and intracellular membranes: a study in morbidly obese human subjects and ob/ob and high fat-fed mice. Diabetes. 2011 Oct;60(10):2598-607. doi: 10.2337/db10-1740. Epub 2011 Aug 18. PMID: 21852673; PMCID: PMC3178286. • 7. Rittig, N., Aagaard, N. K., Sundelin, E., Villadsen, G. E., Sandahl, T. D., Holst, J. J., Hartmann, B., Brøsen, K., Grønbæk, H., & Jessen, N. (2021). Metformin Stimulates Intestinal Glycolysis and Lactate Release: A single-Dose Study of Metformin in Patients With Intrahepatic Portosystemic Stent. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 110(5), 1329-1336. https://doi.org/10.1002/cpt.2382 • 8. Massollo M, Marini C, Brignone M, Emionite L, Salani B, Riondato M, Capitanio S, Fiz F, Democrito A, Amaro A, Morbelli S, Piana M, Maggi D, Cilli M, Pfeffer U, Sambuceti G. Metformin temporal and localized effects on gut glucose metabolism assessed using 18F-FDG PET in mice. J Nucl Med. 2013 Feb;54(2):259-66. doi: 10.2967/jnumed.112.106666. Epub 2013 Jan 3. PMID: 23287574. • 9. Foretz, M., Guigas, B., & Viollet, B. (2023). Metformin: update on mechanisms of action and repurposing potential. Nature Reviews Endocrinology, 19(8), 460-476. https://doi.org/10.1038/s41574-023-00833-4. • 10. Tobar N, Rocha GZ, Santos A, Guadagnini D, Assalin HB, Camargo JA, Gonçalves AESS, Pallis FR, Oliveira AG, Rocco SA, Neto RM, de Sousa IL, Alborghetti MR, Sforça ML, Rodrigues PB, Ludwig RG, Vanzela EC, Brunetto SQ, Boer PA, Gontijo JAR, Geloneze B, Carvalho CRO, Prada PO, Folli F, Curi R, Mori MA, Vinolo MAR, Ramos CD, Franchini KG, Tormena CF, Saad MJA. Metformin acts in the gut and induces gut-liver crosstalk. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023 Jan 24;120(4):e2211933120. doi: 10.1073/pnas.2211933120. Epub 2023 Jan 19. PMID: 36656866; PMCID: PMC9942892. • 11. Zhang, E., Jin, L., Wang, Y., Tu, J., Zheng, R., Ding, L., Fang, Z., Fan, M., Al-Abdullah, I., Natarajan, R., Ma, K., Wang, Z., Riggs, A. D., Shuck, S. C., Yang, L., & Huang, W. (2022). Intestinal AMPK modulation of microbiota mediates crosstalk with brown fat to control thermogenesis. Nature Communications, 13(1). https://doi. org/10.1038/s41467-022-28743-5. • 12. Wu H, Esteve E, Tremaroli V, Khan MT, Caesar R, Mannerås-Holm L, Ståhlman M, Olsson LM, Serino M, Planas-Fèlix M, Xifra G, Mercader JM, Torrents D, Burcelin R, Ricart W, Perkins R, Fernàndez-Real JM, Bäckhed F. Metformin alters the gut microbiome of individuals with treatment-naive type 2 diabetes, contributing to the therapeutic effects of the drug. Nat Med. 2017 Jul;23(7):850-858. doi: 10.1038/nm.4345. Epub 2017 May 22. PMID: 28530702. • 13. Sun L, Xie C, Wang G, Wu Y, Wu Q, Wang X, Liu J, Deng Y, Xia J, Chen B, Zhang S, Yun C, Lian G, Zhang X, Zhang H, Bisson WH, Shi J, Gao X, Ge P, Liu C, Krausz KW, Nichols RG, Cai J, Rimal B, Patterson AD, Wang X, Gonzalez FJ, Jiang C. Gut microbiota and intestinal FXR mediate the clinical benefits of metformin. Nat Med. 2018 Dec;24(12):1919-1929. doi: 10.1038/s41591-018-0222-4. Epub 2018 Nov 5. PMID: 30397356; PMCID: PMC6479226. • 14. Borg MJ, Bound M, Grivell J, Sun Z, Jones KL, Horowitz M, Rayner CK, Wu T. Comparative effects of proximal and distal small intestinal administration of metformin on plasma glucose and glucagon-like peptide-1, and gastric emptying after oral glucose, in type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2019 Mar;21(3):640-647. doi: 10.1111/ dom.13567. Epub 2018 Nov 21. PMID: 30370686. • 15. DeFronzo RA, Buse JB, Kim T, Burns C, Skare S, Baron A, Fineman M. Once-daily delayed-release metformin lowers plasma glucose and enhances fasting and postprandial GLP-1 and PYY: results from two randomised trials. Diabetologia. 2016 Aug;59(8):1645-54. doi: 10.1007/s00125-016-3992-6. Epub 2016 May 23. PMID: 27216492; PMCID: PMC4930485. • 16. Wilcock C, Bailey CJ. Accumulation of metformin by tissues of the normal and diabetic mouse. Xenobiotica. 1994 Jan;24(1):49-57. doi: 10.3109/00498259409043220. PMID: 8165821. • 17. Maida A, Lamont BJ, Cao X, Drucker DJ. Metformin regulates the incretin receptor axis via a pathway dependent on peroxisome proliferator-activated receptor-α in mice. Diabetologia. 2011 Feb;54(2):339-49. doi: 10.1007/s00125-010-1937-z. Epub 2010 Oct 23. PMID: 20972533. • 18. Wu T, Xie C, Wu H, Jones KL, Horowitz M, Rayner CK. Metformin reduces the rate of small intestinal glucose absorption in type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2017 Feb;19(2):290-293. doi: 10.1111/dom.12812. Epub 2016 Nov 21. PMID: 27761984. • 19. De Marañón AM, Díaz-Pozo P, Canet F, Díaz-Morales N, Abad-Jiménez Z, López-Domènech S, Vezza T, Apostolova N, Morillas C, Rocha M, Víctor VM. Metformin modulates mitochondrial function and mitophagy in peripheral blood mononuclear cells from type 2 diabetic patients. Redox Biol. 2022 Jul;53:102342. doi: 10.1016/j. redox.2022.102342. Epub 2022 May 17. PMID: 35605453; PMCID: PMC9124713. • 20. Menegazzo L, Scattolini V, Cappellari R, Bonora BM, Albiero M, Bortolozzi M, Romanato F, Ceolotto G, Vigili de Kreutzeberg S, Avogaro A, Fadini GP. The antidiabetic drug metformin blunts NETosis in vitro and reduces circulating NETosis biomarkers in vivo. Acta Diabetol. 2018 Jun;55(6):593-601. doi: 10.1007/s00592-018-1129-8. Epub 2018 Mar 15. PMID: 29546579. • 21. Xiong W, Sun KY, Zhu Y, Zhang X, Zhou YH, Zou X. Metformin alleviates inflammation through suppressing FASN-dependent palmitoylation of Akt. Cell Death Dis. 2021 Oct 12;12(10):934. doi: 10.1038/s41419-021-04235-0. PMID: 34642298; PMCID: PMC8511025. • 22. Xiong W, Sun KY, Zhu Y, Zhang X, Zhou YH, Zou X. Metformin alleviates inflammation through suppressing FASN-dependent palmitoylation of Akt. Cell Death Dis. 2021 Oct 12;12(10):934. doi: 10.1038/s41419-021-04235-0. PMID: 34642298; PMCID: PMC8511025. • 23. Xiong W, Sun KY, Zhu Y, Zhang X, Zhou YH, Zou X. Metformin alleviates inflammation through suppressing FASN-dependent palmitoylation of Akt. Cell Death Dis. 2021 Oct 12;12(10):934. doi: 10.1038/s41419-021-04235-0. PMID: 34642298; PMCID: PMC8511025. • 24. Menegazzo L, Scattolini V, Cappellari R, Bonora BM, Albiero M, Bortolozzi M, Romanato F, Ceolotto G, Vigili de Kreutzeberg S, Avogaro A, Fadini GP. The antidiabetic drug metformin blunts NETosis in vitro and reduces circulating NETosis biomarkers in vivo. Acta Diabetol. 2018 Jun;55(6):593-601. doi: 10.1007/s00592-018-1129-8. Epub 2018 Mar 15. PMID: 29546579. EDITORIAL SCIENS // 7
