farmacología
farmacología cardiovascular 58 | septiembre de 2023 ciones adversas en donde con certeza se haya documentado la participación de este mecanismo, pero creemos importante no dejar de mencionarlo por sus posibles implicancias en un futuro. La RNasa H1, utilizada por los ASOs, es una enzima muy específica para reconocer pares de ARN/ADN y clivar el ARN. Es muy poco frecuente que esta enzima logre unirse y clivar secuencias de ARN distintas a las complementarias a la secuencia de ADN. En lo que respecta a Ago2, encontramos que esta enzima presenta una especificidad levemente menor en cuanto a sus sustratos ya que solamente utiliza una secuencia de 7 nucleótidos (la cual en teoría puede encontrarse en secuencias de ARNm de proteínas distintas). Otra posible fuente de efectos adversos se relaciona con las funciones de Ago2, ya que ésta se encuentra usualmente en actividad regulando la expresión de distintos ARN, por lo que su utilización por los siRNA podría alterar esta regulación. En ambas familias de RTDs se ha descrito la citotoxicidad mediada por formación de complejos proteicos tóxicos entre las drogas y blancos intracelulares, resta definir su relevancia en la clínica. Dadas sus propiedades farmacológicas, las interacciones con otros fármacos son prácticamente nulas. Conclusiones Las nuevas terapias dirigidas al ARN se encuentran en pleno auge, y las ventajas que ofrecen son numerosas: Son fármacos con excelentes resultados particularmente en pacientes cuyas patologías no tenían anteriormente un tratamiento efectivo, con nulas interacciones, y con una larga duración de acción. Resta profundizar el conocimiento de los efectos adversos de estos fármacos, como de cualquier fármaco que se encuentra recientemente aprobado. La administración parenteral y los elevados costos iniciales son algunas de las barreras comunes a ellos que deberán considerarse. A pesar de ello, podemos afirmar que los RTDs son una familia de fármacos que ha llegado para quedarse, y sus resultados son prometedores, particularmente en el ámbito de la patología cardiometabólica. Bibliografia sugerida • 1. Tokgözoglu, L., Libby, P. The dawn of a new era of targeted lipid-lowering therapies. Eur. Heart J. 2022; 43:3198–3208. doi: 10.1093/eurheartj/ ehab841. • 2. Bennet, F. Therapeutic Antisense Oligonucleotides Are Coming of Age. Annu Rev Med. 2019; 70:307-321. doi: 10.1146/annurev-med-041217-010829. • 3. Pratt, A., MacRae, I. The RNA-induced Silencing Complex: A Versatile Gene-silencing Machine. J Biol Chem. 2009; 284(27): 17897–17901. doi: 10.1074/jbc.R900012200. • 4. Chen, R., Lin, S., Chen, X. The promising novel therapies for familial hypercholesterolemia. J Clin Lab Anal. 2022; 36(7):e24552. doi: 10.1002/ jcla.24552. • 5. Dong, Y., Siegwart, D., Anderson, D. Strategies, design, and chemistry in siRNA delivery systems. 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Fecha de recepción: 7 de julio de 2023 // Fecha de aceptación: 1 de agosto de 2023 Modulación del ARN en la farmacología cardiovascular Parte 2: Usos actuales y futuros en enfermedades cardiometabólicas Sol Song, Juan J. Sterba, Agustina Piccinato, Ornella Robino, María Candelaria Ramos, Camila Muslera, Ezequiel J. Zaidel Grupo de investigación en farmacología cardiovascular, Departamento de Farmacología y Toxicología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires. Resumen En este artículo se revisa la farmacología aplicada de las terapias dirigidas al ARN útiles para el tratamiento de diversas enfermedades cardiometabólicas, entre ellas las dislipidemias, la hipertensión y la amiloidosis. Se describe la farmacología básica y el resultado de los ensayos clínicos. Palabras clave Enfermedad cardiovascular – Ácido ribonucleico – Oligonucleótidos antisentido – ARN pequeño de interferencia – Terapia génica – N-acetilgalactosamina – Amiloidosis – Dislipidemia – Hipertensión arterial. Introducción En la primera parte de esta serie de artículos de fármacos dirigidos al ARN se describió en extenso el mecanismo de acción general, eventos adversos y cuestiones farmacocinéticas comunes a todas las terapias dirigidas al ARN, tanto los oligonucleótidos antisentido (ASO) y los ARN pequeños interferentes (siRNA). Es difícil establecer una lista completa y actualizada de los oligonucleótidos aprobados, en desarrollo y en vías de aprobación para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares ya que día a día aparecen nuevas propuestas, estudios y resultados. En la Tabla 1 se describen los fármacos que se evaluarán en este artículo. Se trata de fármacos útiles para las dislipidemias frecuentes, así como las raras, para la amiloidosis con compromiso neurológico y cardíaco tipo aTTR-variante (hereditaria) y recientemente una terapia dirigida al angiotensinógeno con potencial uso a futuro en el tratamiento de la hipertensión arterial esencial así como en otras patologías cardiometabólicas. Tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigota: Mipomersen El mecanismo más frecuente que determina la elevación de las LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota (enfermedad poco frecuente, 1:250.000) consiste en mutaciones en el gen que codifica para el receptor de las LDL (gen LDLR). Mipomersen fue una de las primeras terapias dirigidas al ARN en ser aprobada por la FDA, en enero de 2013. Es un ASO de segunda generación, desarrollado para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigota y su diana terapéutica es el ARNm que codifica para la ApoB-100. Actualmente se encuentra aprobado por la FDA pero la EMA ha rechazado su aprobación. Es un oligonucleótido antisentido de 20 nucleótidos de longitud, cuya secuencia es complementaria al ARNm que codifica para la Apo-B100. Induce la degradación de este ARNm por la RNasa-H1 disminuyendo así la producción de Apo-B y finalmente el ensamblaje de las LDL y VLDL. Sus efectos son tiempo y concentración dependiente, y luego de una monodosis se observó disminución de LDL plasmáticas por más de 30 días. Se administran 200 mg de forma subcutánea semanal. Las concentraciones plasmáticas máximas se obtienen a las 4 hs, la droga circula unida un 90% a proteínas plasmáticas y su concentración alcanza un estado estacionario luego de 6 meses de dosificación semanal. Tiende a concentrarse en el hígado en una relación con el plasma de 1:6000. El metabolismo no involucra al CYP450 ni modifica su actividad, y es degradado por nucleasas. La excreción es predominantemente urinaria, tanto de la droga intacta como de metabolitos inactivos. Su vida media se ubica entre 1 y 2 meses luego de la Song S, Sterba JJ, Piccinato A, Robino O, Ramos MC, Muslera C, Zaidel EJ. “Modulación del ARN en la farmacología cardiovascular. Parte 2: Usos actuales y futuros en enfermedades cardiometabólicas”. Farmacología Cardiovascular 2023;58:10-14. 10 // EDITORIAL SCIENS
