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Revista Psicofarmacología 128

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04 | El espectro bipolar: críticas desde nuevas perspectivas diagnósticas Dr. Diego Cohen 14 | Aumento de peso por antipsicóticos, sus efectos en los tejidos Dr. Héctor Alejandro Serra, Dr. Santiago Muñoz 18 | Nuevos antidepresivos no monoaminérgicos en depresiones severas con riesgo de vida Dra. María Sol Pérez Vargas

Psicofarmacología 22:128, Marzo de 2022 bajas sub-anestésicas, induce una respuesta antidepresiva rápida (a las pocas horas) y sostenida (hasta varios días) tanto en estudios clínicos como preclínicos. Mecanismo de acción de la ketamina Un estudio preclínico ha demostrado que los efectos antidepresivos de otros antagonistas NMDA y aún la ketamina son independientes del antagonismo de los receptores NMDA y se deberían a la modulación de otros receptores como los AMPA R. La ketamina además modula un aumento en las cascadas de señalización del adenosín monofosfato cíclico (AMPc) en las células gliales C6 en ausencia del receptor N-metil-Daspartato (NMDAR). Se ha indicado una disminución en la señalización por AMPc en pacientes con depresión y se registraron mayores niveles de AMPc luego del tratamiento con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). La ketamina puede actuar de un modo similar a los ISRS dado que se ha reportado que ésta aumenta el factor neurotrófico derivado del cerebro y los niveles de AMPc. Sumado al antagonismo NMDAR, la ketamina también tiene como blanco a los canales regulados por nucleótidos cíclicos activados por hiperpolarización (HCN1) implicados en sus acciones hipnóticas; el canal representa otro blanco terapéutico posible en la enfermedad depresiva. Los astrocitos expresan canales HCN1 (12). La mayoría de los estudios se focalizan en que el mecanismo de acción de la ketamina es actuar como un antagonista no competitivo del NMDA R y la subsecuente activación de AMPA R. La Ketamina no explica por si sola el efecto antidepresivo, sino que además produce mayor circulación de glutamato. Esta mayor disponibilidad de Glu sobre los receptores AMPA, genera mayor efecto antidepresivo y acciones neuroplásticas ya que inducen el ingreso de Ca++ a la célula y el incremento del BDNF (7). Figura 4 EDITORIAL SCIENS // 23

Dra. María Sol Pérez Vargas Además, los AMPA activan al mTOR, que a su vez aumenta BDNF-TRK-B y juntos a la proteína antiapoptótica BCL2. Aumenta la sinaptogénesis en el Hipocampo como en la CPF (corteza prefrontal) (2). La ketamina aplicada a través de la vía intraperitoneal en dosis de 50 mg/kg inhibe el aumento del comportamiento depresivo inducida por una baja dosis (7). BDNF-GABA El BDNF desempeña un papel fundamental en la regulación de la morfología dendrítica local (Aid et al., 2007; Baj et al., 2011; Chiaruttini et al., 2008; Kellner et al., 2014). Se ha demostrado que tanto el tratamiento crónico con antidepresivos como el ejercicio físico aumentan el tráfico de BDNF en las dendritas distales (Baj et al., 2012). La liberación de GABA producida por la despolarización neuronal, se vio deteriorada en roedores vulnerables al estrés leve crónico y ésta fue completamente restaurada por el tratamiento con ketamina. Previamente se había demostrado que el estrés leve crónico reduce el número de interneuronas GABAérgicas en el hipocampo, a la vez que impide la síntesis, captación y transmisión sináptica inhibitoria de GABA en la corteza prefrontal. La ketamina restaura completamente la liberación de GABA en el hipocampo de roedores vulnerables al estrés leve crónico (17). GABA es el principal neurotransmisor inhibitorio del cerebro y produce una rápida neurotransmisión inhibitoria a través de los receptores ionotrópicos GABAA y respuestas inhibitorias más lentas a través de los receptores metabotrópicos GABAB (16). Se encuentran ampliamente distribuidos en todo el cerebro; se expresan como heterorreceptores presinápticos, postsinápticos, extrasinápticos, y como autorreceptores interneuronales; y se ha demostrado que tienen una amplia gama de funciones neurofisiológicas. Es así como dentro de esta gama de funciones tenemos a la anhedonia, síntoma de la depresión. Se suma a la acción de la ketamina, la liberación de glutamato y sugiere una acción más compleja de la ketamina en la disfunción sináptica y en el balance excitación-inhibición (17). La actividad de tipo antidepresiva de ambos enantiómeros de la ketamina: S-ketamina y R-ketamina, dependió de los receptores AMPA y de la vía de señalización Trk/BDNF ya que la administración de inhibidores respectivos de estos receptores/ vías eliminó por completo la actividad antidepresiva. A diferencia de la R-ketamina, la S-ketamina produjo efectos secundarios, como por ejemplo la hiperlocomoción, déficits en la inhibición prepulso y efectos de recompensa en roedores. Ambos compuestos revirtieron los cambios en la densidad de las espinas dendríticas en la corteza pre-límbica Figura 5 24 // EDITORIAL SCIENS

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