Psicofarmacología 22:128, Marzo de 2022 y el hipocampo (región CA3 y giro dentado) de roedores sujetos a estrés por DS (derrota social). Estos resultados son especialmente interesantes si se tiene en cuenta que el receptor TrkB se encuentra ubicado corriente arriba (upstream) de las vías de señalización intracelulares mTOR y ERK, las cuales se encuentran involucradas en el mecanismo de acción de la ketamina (12). BDNF y TrkB El BDNF se une al TrkB extracelular formando homodímeros y activando la cascada de señalización intracelular aguas abajo que regula la plasticidad sináptica, el LTP y la supervivencia neuronal, incluyendo a Ras/MAPK, fosfolipasa C(PLC), además de la vía de señalización de PI3K/ AKT. BDNF-TRK-B fosforilados activan la cascada de señalización del AMPc, aumentando la BCL2 (proteína antiapoptótica) y logrando su expresión en el interior de las células en el GD (giro dentado) del hipocampo aumentando la neurogénesis (7). La R-ketamina produjo efectos diferentes a los de la S- ketamina en las vías mTOR y ERK en ratones expuestos a DS (derrota social). El pretratamiento con rapamicina o AZD8055 (dos potentes inhibidores de mTOR) bloqueó la eficacia antidepresiva de corta y larga duración de la S-ketamina, pero no de la R- ketamina. Asimismo, sólo la (S)-ketamina restauró las anormalidades de la vía de señalización mTOR en la corteza prefrontal y en el hipocampo inducidas por el estrés por (DS) en roedores. Completamente diferentes son los efectos que se han reportado sobre la activación de la vía ERK. Un pretratamiento con un inhibidor del ERK, inhibió los efectos antidepresivos de la (R)-ketamina, sin afectar la eficacia de la (S)- ketamina. Sólo la (R)- ketamina atenuó los efectos del estrés por DS en la activación de la vía ERK en la corteza prefrontal y en el hipocampo en roedores. Al parecer, los efectos antidepresivos del enantiómero más potente podrían ser independientes de la activación de la vía de señalización mTOR. La activación de las vías ERK y mTOR puede resultar del interjuego entre los receptores NMDA y TrkB. En el futuro, las investigaciones deberían centrarse en explicar de forma precisa la relación entre la afinidad de enantiómeros particulares, con los subtipos del receptor NMDA y la activación de los receptores TrkB, incluida la activación y la participación de vías Figura 6 EDITORIAL SCIENS // 25
Dra. María Sol Pérez Vargas de señalización intracelulares como mTOR y ERK. Hasta el momento se ha revelado que la (R)- ketamina, pero no la (S)-ketamina, requiere la expresión del receptor NMDA que contiene la subunidad GluN2D para obtener sus efectos de larga duración en roedores. Sin embargo, se sabe poco acerca de otros subtipos de receptores NMDA y la potencia antidepresiva de los enantiómeros de la ketamina. Se demostró que una única dosis de (R)- ketamina restauró la composición alterada de la microbiota intestinal inducida por estrés por DS. La S-ketamina, aprobada por la FDA, se comercializa en forma de spray nasal como coadyuvante de un antidepresivo. Tiene más afinidad con el NMDA R, mejor perfil de seguridad, a pesar de producir sedación importante, disociación y abuso (12). Se debe controlar la presión ya que puede aumentarla, puede producir sedación por lo que hay riesgo para conducir maquinarias. Además de la posibilidad de producir cistitis ulcerosa y toxicidad embriofetal (2). Esto indica que los mecanismos biológicos que subyacen a los efectos antidepresivos de la ketamina y de sus enantiómeros, podrían ser más complejos y la explicación de sus actividades puede no estar relacionada solamente con los efectos inducidos en el cerebro. Las asociaciones de conductas de tipo depresivas con niveles reducidos de BDNF en el hipocampo pero elevados en el núcleo accumbens sugieren que estas dos regiones cerebrales pueden tener diferentes roles en el desarrollo de síntomas depresivos (8). La expresión del BDNF en la corteza prefrontal medial (CPFm) y en el hipocampo puede ser regulada por los receptores NMDA que contienen GluN2B, lo cual sugiere que es posible mejorar síntomas depresivos a través de la regulación del BDNF mediante el antagonismo de los receptores NMDA que contienen GluN2B. Por otro lado, el bloqueo de los receptores NMDA en las neuronas GABAérgicas por acción de la ketamina u otros antagonistas de los receptores NMDA de acción prolongada en la corteza prefrontal, señalan que los antagonistas NMDA tienen el potencial de liberar glutamato en la corteza. El bloqueo de los receptores NMDA por acción de la ketamina en las interneuronas GABAérgicas ha sido descripto en porciones del hipocampo. En este proceso, las neuronas piramidales glutamatérgicas son desinhibidas por la liberación de glutamato. El glutamato luego actúa sobre los receptores AMPA en las neuronas postsinápticas. La activación de los receptores AMPA produce la activación de canales de calcio voltaje-dependientes, lo cual provoca un aumento de los niveles de iones de calcio intracelulares y aumento del BDNF. La señalización de ERK es necesaria para revertir comportamientos similares a los depresivos. La activación de mTOR quinasa, controla los procesos de iniciación de la translación de proteínas sinápticas. La ketamina y otros pocos antagonistas del receptor NMDA inducen la activación de la mTOR quinasa. La actividad del mTOR y el aumento de la síntesis de proteínas sinápticas están correlacionados con cambios estructurales y funcionales en las neuronas. Otra forma de activación de mTOR por parte de los antagonistas del receptor NMDA es el bloqueo de receptores NMDA que modifica el estado funcional de los receptores GABA-B metabotrópicos, aumentando la estimulación de los canales de calcio voltaje-dependientes con la consecuente entrada de iones de calcio a la célula (11). Zanos et al. [42] buscó establecer el mecanismo de acción exacto de la 2R, 6R- HNK, hidroxinorketamina, metabolito de la ketamina. Más recientemente se ha descrito el rol crucial de los receptores dependientes del receptor metabotrópico GluR2 en los efectos antidepresivos de 2R, 6R-HNK (hidroxinorketamina). Además, a nivel molecular, se reportó una mayor síntesis de BDNF. Este metabolito de la ketamina, 2R, 6R-hydroxynorketamine, tiene una eficacia antidepresiva a través del receptor AMPA R, independientemente del antagonismo NMDA. Un estudio proteómico reveló que el metabolismo energético está involucrado en los efectos antidepresivos rápidos de la (2R, 6R)- hidroxinorketamina. Se observó que la HNK mejoró la síntesis anormal de ATP, en la glicólisis alterada y en el sistema de defensas y, por lo tanto, proveen una perspectiva de mecanismos y dianas moleculares para el desarrollo de nuevos antidepresivos. El efecto antidepresivo de la HNK involucra una mejora en el metabolismo energético. La HNK no produjo efectos secundarios adictivos como la ketamina en modelos animales, lo que sugiere no sólo un tratamiento alternativo prometedor, sino también mecanismos subyacentes potencialmente diferentes. La hidroxinorketamina mejoró la glicólisis alterada para producir ATP y el ciclo de los ácidos tricarboxílicos en los tejidos hipocampales de animales deprimidos, mejorando la síntesis anormal de ATP y la homeostasis energética deteriorada. Los efectos de la HNK son independientes del antagonismo NMDAR. Estos resultados plantean un interrogante muy importante en relación con si se requiere el antagonismo NM- DAR para que la HNK tenga un efecto antidepresivo eficaz y así, ésta podría ser una mejor alternativa que la ketamina dada su ausencia de potencial adictivo en la activación de pensamientos disociativos. Una función mitocondrial alterada y una reducción en la producción de ATP están involucradas en procesos patológicos similares a los depresivos. Hallazgos recientes indicaron que la HNK exhibía un antagonismo NMDA débil pero fuertes efectos antidepresivos, y no tenía efectos secundarios adictivos. Estos resultados presentan una oportunidad para identificar moléculas potenciales que subyacen a estos mecanismos (12). Sistema opioide Una vía que está surgiendo para el desarrollo de nuevos medicamentos es la modulación del tono opioide endógeno. Los derivados de opioides naturales se han usado para aliviar la melancolía durante siglos (Pecina et al., 2019). El funcionamiento del sistema opioide puede jugar un papel 26 // EDITORIAL SCIENS
