Revista Psicofarmacología 134

Psicofarmacología

Psicofarmacología 24:134, febrero de 2024considerándose un factor de riesgo para la depresión y la subsiguientedificultad para la mentalización, extrapolando estacondición a humanos.• La factibilidad de disminuir la transmisión intergeneracionalde las experiencias adversas tempranas (18).• Todos estos cambios, pueden estar mediados por mecanismosde neuroplasticidad.Continuando con la integridad sistémica del eje HPA, Bradleyet al. (21) reportaron que variaciones genéticas en el receptorCRHR1 y un polimorfismo en el haplotipo (conjunto devariaciones en el ADN o polimorfismos) TAT, se encontraronasociados con efectos protectivos en términos de reducciónde la depresión en individuos expuestos a abuso moderado asevero evaluados por el cuestionario de Trauma Infantil.Polanczyk et al. (22), replicaron el estudio y concluyeronque el haplotipo de tres polimorfismos en el gen que controlala síntesis del receptor CRFR1, confiere un efecto antidepresivoen la adultez, entre los participantes de la investigación,que informaron maltrato, utilizando como diagnóstico el Cuestionariode Trauma Infantil, una medida que evoca memoriasemocionales. Esto sugiere la hipótesis de que el efecto protectorde CRFR1 puede relacionarse con su función en la consolidaciónde memorias de experiencias emocionales protectoras.Estrés, depresión y mentalización, nuevoscriterios de diagnósticoLa depresión surge por alteraciones en 3 dominios principales,si aplicamos el reciente modelo propuesto por el ResearchDomain Criteria (RdoC) investigado por el Instituto Nacionalde Salud Mental (NMHI). Se trata de un nuevo sistema dediagnóstico basado en dimensiones neurobiológicas y conductasobservables (23). En el caso de depresión y mentalizacióninteresan tres variables y sus respectivos sistemas:1) Regulación del estrés.2) Recompensa.3) Mentalización o cognición social.Como hemos visto, existe un círculo vicioso (Figura 1) caracterizadopor fallas en la mentalización y sensibilidad a larecompensa. Estos procesos afectan los procesos de maduraciónentre la adolescencia y adultez joven: el sentido deagencia (sentirse dueño de las propias acciones y decisiones)y autonomía que justamente comienza a surgir durante eseperíodo, se apoya en la correcta regulación del estrés, los sistemasde recompensa y mentalización, teniendo como basebuenas experiencias tempranas con el cuidador. Veremos losniveles en los cuales pueden explicarse estos conceptos teniendoen cuenta un modelo de aproximación sistémica.Nivel molecular y de circuitosLyuten et al. (24) sugieren la existencia de tres sistemasconductuales que evolucionaron con el fin de adaptarse a lascondiciones cambiantes y la complejidad de las relacionesinterpersonales: 1) un sistema que involucra el distrés luegode una amenaza de separación respecto de la figura de apego(sistema de estrés/amenaza); 2) un sistema que generarecompensa asociada con factores positivos provenientes delambiente que incluye la generación de relaciones interpersonalescomo las relaciones de apego y 3) un sistema de mentalizacióny cognición social que favorece la comprensión del símismo y los otros en términos de estados intencionales comoya fue expuesto en otros trabajos (3, 19, 20).Estos sistemas pueden verse afectados por amenazas internasy externas dependiendo del contexto pudiendo alterar elfuncionamiento de los tres sistemas mencionados, que conducena diferentes formas de depresión.La depresión, no es siempre un fenómeno psicopatológicoo una mala adaptación. La predisposición genética a la depresiónpudo haber sido mantenida en el genoma porque ladepresión representa hasta cierto límite un mecanismo destinadoa finalizar el estrés asociado con la separación o perdida,desencadenada por la pérdida social, es decir como un epifenómenodel apego (33).La naturaleza conflictiva de los períodos de transición de laniñez a la adolescencia y de esta hacia la adultez joven juntocon la reorganización estructural y funcional de los neurocircuitosinvolucrados en la mentalización, estrés y recompensadurante los mencionados períodos del desarrollo, pueden ensu conjunto ser factores de riesgo para el desarrollo de depresiónsi no funcionan en forma integrada y armónica (relativamentelibres de traumas severos).Los Criterios de Dominio de Investigación (RdoC, ResarchDomain Criteria) son una propuesta del Instituto Nacional deSalud Mental de los Estados Unidos (NIMH) que busca facilitarla organización sistemática de la investigación en saludmental en torno a una serie de criterios que complementan alos cuadros diagnósticos incluidos en los manuales DSM de laAsociación Psiquiática Americana.En el paradigma RDoC, el circuito de estrés, se encuentraincluido los sistemas neuronales de valencia negativa y deregulación del nivel de activación, el RDoC, considera a ladepresión como un desorden del desarrollo relacionado conmayor sensibilidad al estrés. Las áreas relacionadas al estrésy la depresión involucran circuitos que abarcan la amígdala,el hipocampo, la CCA, la corteza orbitofrontal y la corteza medialprefrontal (mPFC). Estas estructuras se relacionan conla alostasis y la resiliencia: la capacidad para adaptarse a lascircunstancias externas e internas cambiantes del entorno.Cuando estos mecanismos fallan se produce una carga alostática,abarcando los circuitos de la mentalización (25, 26) yresiliencia (Figura 1) (3).Los sistemas encargados de mantener la alostasis comprendenal eje HPA, el SNA (sistema nervioso autónomo), el sistemametabólico, riñones e intestinos junto con el sistemainmune y sus mediadores particularmente el cortisol (25).La respuesta inicial de hipercortisolemia, puede variar aEDITORIAL SCIENS // 9

Diego Cohenuna respuesta de hipocortisolemia si la situación de estrésse mantiene por tiempo prolongado. Debido al punto de ajustetemprano del sistema de estrés, los investigadores estánadquiriendo una perspectiva del desarrollo acerca del estréscomo factor de riesgo para depresiones. Recordemos aquíque dicho estrés, puede provenir de las experiencias adversastempranas y como se graficó en la figura 1 estas experiencias,provienen de las amenazas al apego. Estructuras comoel hipocampo, la amígdala y la PFC experimentan cambiosfuncionales y estructurales importantes durante la adolescencia,modificando la respuesta al estrés o siendo más sensiblea este proceso (27).El RDoC, propone que el estrés y el sistema de regulaciónde la activación representan dominios separados. El estrés ylas alteraciones del ritmo circadiano tienen efectos mutuamentereforzadores, la deprivación del sueño, un síntoma frecuenteen la depresión, es un estresor poderoso que en símismo contribuye a la sobrecarga alostática (26).Nivel genéticoLa heredabilidad (38) de la depresión en adultos se encuentrabien establecida y ronda el 30-40%. Un campo nuevo y promisorioes el de la epigenética, que hace referencia a los mecanismosgenéticos, no heredables, que son influenciados por factores ambientales.Un ejemplo son las modificaciones epigenéticas desitios guanina-citosina como resultado de experiencias adversastempranas. Fue comprobado en forma prospectiva en una muestrano clínica en 109 pacientes de 15 años (28).Más allá de un modelo estrés-diátesis, para explicar la depresión,los criterios actuales consideran diferentes mecanismosde susceptibilidad, es decir, la idea que los individuosmuestran diferencias marcadas en términos de sensibilidad alambiente (22). No sería los mismo el curso de una depresióncuyo factor etiológico deviene de las experiencias adversasinclusive abuso sexual, de aquella por ej. a forma melancólicapor mencionar un subtipo, sin dicho factor de riesgo.La plasticidad del individuo y la capacidad de resiliencia, lepermite adaptarse a un entorno siempre cambiante. Duranteperíodos críticos los estresores psicofísicos, podrían reprogramaruna línea amplia de desarrollo que involucran áreascerebrales relacionadas con el estrés y sistemas biológicosasociados, como el sistema inmune, el dolor, el sistema metabólicoy el sistema reproductivo (25). Los mecanismos epigenéticospueden jugar un rol importante en este sentido, yaque existe evidencia en constante aumento de que el entornodesempeña un importante papel en la variación fenotípica,particularmente en ambientes donde el individuo ha sido expuestoa situaciones traumáticas, conduce a considerar el roldel ambiente ampliado en la depresión.La mayor parte de las experiencias adversas tempranas, noocurren en forma aislada, forman parte de las familias y los“entornos relacionales patogénicos” (29).En síntesis, las experiencias adversas, conducen a estrés yanhedonia por la ausencia de afectos positivos y la persistenciade emociones de valencia negativa.Los sistemas de estrés, se solapan con aquellos de procesamientode depresión e involucran: 1) relaciones socialesy de apego; 2) autonomía/agencia. Por otra parte, como yafuera mencionado, existe una relación estrecha entre los circuitosde depresión y apego. Los estímulos que desencadenanconductas de apego, se asocian con la activación de circuitosde recompensa que parten del área tegmental ventral enel cerebro medio (ATV) y núcleo accumbens. El circuito derecompensa abarca fibras DA, que hacen relevo en núcleosamigdalinos (núcleo de la estría terminal) de allí se dirigen alnúcleo accumbens, pálido ventral, tálamo, CCA y finalmentehacia la corteza prefrontal (PFC) regiones laterales y orbitales;estos circuitos son recíprocos de entrada y salida con controlde retroalimentación. El rol central en la neurotransmisiónDA dentro del circuito, sería considerado un mecanismoseleccionado por la evolución que favorece la motivación, launión reproductiva, el cuidado materno y la sobrevida de lacría (13). Además de la DA, también parecen intervenir comoneurotransmisores la OXI, el sistema opioide, canabinoide yla prl particularmente asociados al dolor y sentimientos deexclusión, pérdida y rechazo especialmente en adolescentesmujeres, a esa edad más propensas a la depresión y los subsiguientesproblemas con la mentalización (30, 31).En síntesis, el sistema de apego activa el sistema de recompensay disminuye la actividad del sistema de estrés. El apegoseguro actúa como un buffer y una conducta protectiva frenteal estrés y la depresión fortaleciendo la mentalización.La OXI y la aVP, como ya fue señalado, son neurohormonascoreguladoras del estrés. En individuos con historia de apegoseguro, la OXI ha demostrado incrementar la confianza hacialos otros y por lo tanto la mentalización, disminuyendo el distrésy el riesgo de depresión (22).Nivel epigenéticoNuevamente los procesos epigenéticos pueden modificarlas moléculas que intervienen en el sistema de recompensacomo DA y OXI, por ejemplo, el apego inseguro infantil, serelaciona con polimorfismos en el gen para el receptor de OXIy la depresión unipolar en adultos. La continuidad del apegodesde la infancia a la vida adulta puede estar moderada por lapresencia del genotipo OXTR (receptor a oxitocina) G/G (guaninna/guanina)(29).Nivel conductualLos conflictos de autonomía y la autodefinición son expresadosmediante niveles altos de autocrítica y por consiguientede depresión, pobre respuesta al tratamiento y curso menosfavorable. El apego inseguro es un factor de riesgo para la vulnerabilidada la depresión en niños, adolescentes y adultos.Dicha forma de apego, también ha sido relacionada con latransmisión intergeneracional de vulnerabilidad a la depresióntanto en estudios en animales como en humanos (32). Sin10 // EDITORIAL SCIENS