Psicofarmacología 24:135, mayo de 2024 Estudios en gemelos demuestran que en la genética del TDAH existen factores estables y dinámicos que influyen a lo largo del desarrollo desde la niñez hasta la edad adulta temprana. El componente estable del riesgo genético sugiere que el TDAH persistente y su forma pediátrica están genéticamente relacionados. El componente dinámico sugiere que el conjunto de variantes genéticas que explican la aparición del TDAH difiere de aquellas que explican la persistencia y remisión del trastorno (3). La variación epigenética se clasifica en modificaciones hereditarias y dependientes del contexto, que ocurren en células germinales y se transmiten de generación en generación, o en células somáticas y persisten dinámicamente solo a lo largo de la vida (no se transmite a la descendencia). El nucleosoma es la subunidad fundamental de la estructura de la cromatina y comprende un tramo corto de ADN envuelto alrededor de dos copias de las histonas centrales H2A, H2B, H3 y H4. En cuanto a la comorbilidad, que es la regla y no la excepción, un factor genético compartido latente representa hasta el 45% de la covarianza en los síntomas de externalización, internalización y fobia de la infancia y el 31% de la covarianza en los síntomas del neurodesarrollo infantil (7). La correlación entre TDAH y coeficiente intelectual (CI) se explica en un 91% por factores genéticos (3). La contribución de estudios genéticos realizados sobre todo a partir de la década del 1990, resultan fundamentales para entender la complejidad de las interacciones gen-ambiente (GxA), manifestación clínica y abordaje terapéutico del TDAH. Se remite al Cuadro 2 para ver definiciones basadas en el National Human Genome Research de USA (www.genome.gov), que facilitarán la lectura del presente artículo. Las modificaciones postraduccionales de las proteínas histonas, predominantemente la acetilación y la fosforilación, así como la metilación del ADN, regulan la arquitectura de la cromatina, lo que afecta la unión del factor de transcripción a secuencias específicas de ADN y, en última instancia, la expresión genética. La acetilación y fosforilación de histonas pueden facilitar la deposición o eliminación de modificaciones más estables de la cola de histonas, como la metilación, y por lo tanto tienen el potencial de moderar la expresión genética a largo plazo. Finalmente, estos mecanismos se complementan con la represión postranscripcional acelerada por miARN que se unen a las 3’-UTR de los ARNm objetivo para regular su expresión ya sea reprimiendo la traducción o induciendo la degradación del ARNm (8). Cuadro 1 Factores de riesgo ambientales en el TDAH Prematuridad Exposición intraútero a tabaco, alcohol, marihuana, paracetamol, cafeína, Pb, Hg. (¿pesticidas y agroquímicos?) Complicaciones pre y perinatales Traumatismo cerebral Deprivación socioeconómica Disrupción familiar Falta de criterios educativos EDITORIAL SCIENS // 19
José Alberto Angemi Los factores estresantes prenatales afectan el riesgo de anomalías cognitivas y conductuales asociadas con el TDAH. La evidencia indica la participación de alteraciones en la mielinización y la transmisión GABAérgica. En ratones, las crías nacidas de madres expuestas a estrés por restricción prenatal durante el embarazo mostraron hiperactividad locomotora y déficits en la atención, el procesamiento de la información, el aprendizaje y la memoria, así como en la interacción social (8, 9). Los fenotipos cerebrales alterados en el TDAH se han considerado endofenotipos clave para el trastorno, y la investigación de las influencias genéticas en estas medidas constituye un aporte importante para entender la correlación. En sus inicios, los estudios genéticos se enfocaron en genes candidatos en animales de acuerdo al mecanismo de acción de fármacos en el tratamiento del trastorno (sistemas dopaminérgico, catecolaminérgico y serotoninérgico). Posteriormente se enfocó sobre funciones afectadas (atención, control de impulsos, funciones ejecutivas) y desarrollo del sistema nervioso, la morfogénesis de la proyección neuronal, la comunicación entre células, la señalización de receptores/sinapsis glutamatérgicas, el desarrollo de organismos multicelulares o las proyecciones neuronales y los componentes sinápticos. Son de mucha utilidad los correlatos con neuroimágenes estructurales y funcionales, y con estudios neuropsicológicos (10) (Ver Figura 1) (11). HTR1B, y el gen de la proteína 25 asociada a sinaptosomas, SNAP25. Algunos genes adicionales (que codifican la DA beta-hidroxilasa [DBH], el adrenoceptor alfa 2A [ADRA2A], la triptófano hidroxilasa 2 [TPH2] y la monoaminooxidasa A [MAOA) se encontraron sugestivamente asociados con el TDAH en los metaanálisis. Una muestra europea de 674 familias con probandos de tipo combinado de TDAH, recopilada para el proyecto International Multisite ADHD Gene (IMAGE), identificó asociaciones con genes candidatos para el TDAH, como ADRAB2, DAT1, DRD4, TPH2 y MAOA (11, 14). A continuación se describen los más significativos. Gen SLC6A3, DAT1 Localizado en cromosoma 5p.15.3.2, codifica para una proteína transportadora de solutos (DAT), responsable de la recaptación de dopamina desde la hendidura sináptica hacia la neurona presináptica, lo que representa un mecanismo primario de regulación de la disponibilidad de DA en el espacio sináptico. El polimorfismo más estudiado es un número variable de secuencias repetidas en tándem (VNTR) en la región 3’ no traducida (3’UTR) que tiene 40 pares de bases (pb) de longitud. Los alelos más comunes son aquellos con 9 y 10 repeticiones (9R y 10R), el primero relacionado al TDAH de la infancia y el segundo al TDAH persistente (11, 15). Zhou et al., (2008) aplicaron el metaanálisis de GWAS, encontrando un vínculo significativo en todo el genoma para una región del cromosoma 16 entre 64 Mb y 83 Mb. Esta resulta la evidencia más fuerte de localización cromosómica (12). Estudios de GWAS establecen una heredabilidad de SNP en un rango de 0,1 a 0,28, apoyando la contribución de variantes comunes a la etiología del TDAH. Un importante GWAS, que comprendió 20.000 pacientes con TDAH y 35.000 controles, identificó 12 locus de riesgos independientes, agregando nueva información importante sobre la biología subyacente del TDAH. La heredabilidad se calcula como el cociente de la correlación calculada y el coeficiente de relación. Esto significa que la correlación esperada máxima entre padres e hijos es de 0,5. Si el coeficiente de correlación es mayor, significa que la similitud es causada por otros factores no genéticos (13). Genes candidatos Se trata de los genes que codifican los transportadores de dopamina (DA) y serotonina (5HT), SLC6A3/DAT1 y SL- C6A4/5HTT, los genes que codifican los receptores de dopamina D4 y D5, (DRD4 y DRD5), el receptor de serotonina Un grupo brasilero realizó una investigación de un VNTR de seis copias de 30 pb ubicado en el intrón 83 de SLC6A3 en una muestra compuesta por 94 pacientes adultos con TDAH (utilizando criterios del DSM-IV) y 481 sujetos de control. Entre los 94 pacientes con TDAH, 58 (61,20%) eran hombres y 36 (38,30%) eran mujeres, mientras que, en el grupo de control, 323 (67,15%) eran hombres y 158 (32,85%) eran mujeres. Las edades medias de los grupos con TDAH y de control fueron, respectivamente, 33,0 (sd = 9,21) y 32,5 (sd = 9,5). Encontraron una fuerte asociación con TDAH (0.05) (16). Pacientes homocigotos para el alelo SLC6A3/DAT1 10R y portadores del alelo DRD4 7R exhibieron una menor ocupación de DAT después del tratamiento con MPH en el núcleo caudado y el putamen derecho e izquierdo (17). Los modelos animales en ratones KO para el gen son de los más conocidos. La conducta alterada en estos animales mejora con anfetamina, MPH y atomoxetina (18). Los ratones DAT-KO presentan alteración de la función del autorreceptor DA y muestran una disminución significativa de la expresión de la proteína tirosina hidroxilasa (TH), a pesar 20 // EDITORIAL SCIENS
