Psicofarmacología 24:135, mayo de 2024 de alteraciones no significativas en el número de neuronas TH positivas. (19) El bloqueo de receptores NMDA aumenta los síntomas, e impide el efecto terapéutico de los estimulantes e IRSS. Esto sugiere la participación de las vías glutamatérgicas cortico-estriatales en los efectos de estos fármacos. Es importante destacar que, mientras que el efecto estimulante psicomotor de los psicoestimulantes se correlaciona con el aumento de los niveles extracelulares de DA en las principales áreas cerebrales de DA en ratones normales, los psicoestimulantes inhiben la actividad sin causar una disminución de los niveles elevados de DA en ratones DAT-KO (20). Gen DRD4 Codifica para el receptor dopaminérgico D4, acoplado a proteína G, ubicado cerca del telómero del cromosoma 11p15.51. Los distintos alelos tienen capacidades diferentes para disminuir los niveles de AMPc, resultando el 4R ser el más eficiente. Se destaca un estudio realizado a una población chilena de 60 niños de la etnia Rapa Nui con TDAH en la Isla de Pascua, vs 30 controles neurotípicos. En este grupo, se asoció el genotipo 2R/4R con el TDAH, de forma similar a lo que sucede en población asiática (de donde proviene su origen). Resulta muy interesante que el mismo equipo halló diferencias en la prevalencia del TDAH en distintos grupos poblacionales, a saber: 8,33% de los escolares de origen aymara, 9,73% de los escolares de Santiago de Chile y 20,79% de los escolares de origen Rapa Nui (21). catecolaminas DA y norepinefrina (NE). Se expresa altamente en las regiones del lóbulo frontal, donde es responsable de la regulación de los niveles de DA. Los estudios que investigan la asociación entre COMT y TDAH se han centrado en gran medida en un SNP funcional (rs4860) en el exón 4 que conduce a una sustitución de aminoácidos (valina - metionina). Se ha demostrado que este polimorfismo afecta considerablemente la actividad de la enzima COMT, de modo que los portadores homocigotos del alelo valina muestran una actividad de 3 a 4 veces mayor que los portadores homocigotos del alelo metionina, lo que resulta en una menor disponibilidad de DA en los primeros (11, 25). Corral-Frias et al., realizaron un meta análisis donde relacionan esta variante a alteraciones en aprendizaje por recompensa (26). Otros estudios no encontraron evidencia de relación (11). Gen DRD1 Codifica para el receptor de DAD1, siendo éste el subtipo de receptor de DA más abundante en el cerebro. Está altamente expresado en el cuerpo estriado y la corteza cerebral. La variación genética común en el gen DRD1 (rs5326) se ha asociado con el riesgo de esquizofrenia y deterioro cognitivo en pacientes con trastorno bipolar, siendo ambas entidades comórbidas con el TDAH (27). El polimorfismo DRD4 más estudiado en el TDAH ha sido el VNTR de 48 pb en el exón 3 del gen, siendo los alelos de 2, 4 y 7 repeticiones los más comunes. Es altamente expresado en corteza orbitofrontal y cingulada anterior (11, 22). El DRD4 48 pb VNTR parece mostrar una asociación diferencial con el TDAH en niños, donde puede ser uno de los factores de riesgo más fuertes entre las variantes genéticas comunes y en adultos, donde no se pudo observar asociación con el trastorno, aunque sí podría ocurrir como parte de interacciones gen-ambiente. Los portadores del alelo 7R mostraron una disminución del volumen de la corteza frontal a una edad más temprana y menor respuesta a tratamiento con estimulantes (23). Los modelos de ratones DRD4-KO resultaron fallidos en demostrar síntomas compatibles con TDAH (24). Gen COMT Codifica para la enzima Catecol-O-metil-transferasa (ubicado en 22q11.21), la cual participa en la degradación de las Gen HTR1B Codifica para el receptor 1B de 5HT localizado en el cromosoma 6 (6q13), el más estudiado en TDAH. Es un receptor acoplado a proteína G que inhibe la formación de AMPc. Se expresa altamente en el núcleo del rafe dorsal, que participa en el ciclo sueño/vigilia, y en menor grado en el cuerpo estriado y las regiones frontales, como la CPF dorsolateral. El estudio inicial, que investigó a 273 familias nucleares con TDAH, informó una transmisión preferencial del alelo G rs6296 a los probandos de TDAH (28). Gen LPHN3 Codifica para el gen de latrofilina 3 (Receptor L3 acoplado a proteína G de adhesión, ADGRL3, cromosoma 4). Ampliamente expresado en núcleo caudado, cerebelo, amígdala y corteza cerebral. Se identificó como un gen de riesgo de TDAH después de estudios de ligamiento genético en familias de casos múltiples. En estudios de asociación multisitio, inicialmente, se demostró que un haplotipo de tres SNP (rs6551665, rs1947274 y rs2345039) estaba asociado con el TDAH. Su deficiencia se correlaciona con alteraciones en la EDITORIAL SCIENS // 23
José Alberto Angemi expresión cortical de DAT (11, 29). Hay modelos de ratones knockout de este gen, que reproducen la signo sintomatología del TDAH (8). la recaptación de DA en el estriado dorsal y aumento de la concentración de NE en el estriado, locus ceruleus y núcleo accumbens. La hiperactividad en estos ratones mejoró con la administración de anfetaminas, pero no con MPH (8). Gen MAOA Codifica para la enzima monoaminooxidasa A, que interviene en la degradación de monoaminas. Se encuentra localizado en cromosoma X. Se halló que un SNP, rs1137070 (ubicado en el exón 14), contribuye a la impulsividad, puntuaciones altas de TDAH y mal resultado en los tratamientos (30). Gen NOS1 Codifica para la enzima óxido nítrico sintasa 1, la cual sintetiza óxido nítrico a partir de l-arginina. El óxido nítrico es un radical libre reactivo que puede actuar como mediador biológico en varios procesos, incluida la neurotransmisión dopaminérgica y serotoninérgica y el crecimiento de neuritas. El gen tiene una estructura compleja, que incluye 12 primeros exones alternativos no traducidos (exón 1a-1l). En el exón 1f, un VNTR que afecta la expresión genética se ha relacionado con un comportamiento hiperactivo e impulsivo en humanos. Se demostró que el alelo corto es el factor de riesgo para el TDAH, especialmente en mujeres (11, 31). Gen SERT Codifica para el Transportador de Serotonina (sinónimos 5HTT, SLC6A4, localizado en brazo largo del cromosoma 17). Se expresa en regiones implicadas en la atención, la memoria y las actividades motoras como: amígdala, hipocampo, tálamo, putamen y ACC. Un metaanálisis proporcionó evidencia significativa de una asociación entre el TDAH en niños y la variante larga del gen (11, 32). En ratones DAT KO, la administración de inhibidores del transportador de serotonina o de varios agonistas y antagonistas del receptor de 5HT (agonistas no selectivos quipazina y 5-carboxamidotriptamina o el antagonista selectivo 5HT2A M10090) reduce drásticamente la hiperactividad (33). Gen del SNAP25 Codifica para la proteína 25 asociada al sinaptosoma. Ésta participa en el crecimiento axonal y la plasticidad sináptica, así como en el acoplamiento y fusión de vesículas sinápticas en las neuronas presinápticas (necesarias para la regulación de la liberación de neurotransmisores). Varios estudios han probado el vínculo y la asociación entre SNAP25 y el TDAH. Un metaanálisis inicial del SNP rs3746544 sugirió que SNAP25 era un gen de riesgo de TDAH (11, 3). En ratones modificados genéticamente (Coloboma mice), se demostraron alteraciones en el sistema monoaminérgico, con reducción de Gen de la TPH2 Codifica para la enzima triptófano hidroxilasa 2, que cataliza la reacción del triptófano a 5-hidroxitriptófano, que posteriormente se descarboxila formando el neurotransmisor 5HT. Es activa en SNC, mientras que la TPH1 lo es en sistema nervioso periférico. Se encontró una asociación con el TDAH para varios SNP. Para rs4570625, se demostró que el alelo G se transmite con mayor frecuencia a hijos con TDAH, lo mismo que el alelo T del rs11178997 (34). Sheehan et al., (2005) estudiaron 8 SNP adicionales en 179 familias con TDAH y encontraron evidencia estadísticamente significativa de asociación con el alelo rs1843809-T (p=0,0006), el alelo rs1386497-A (p=0,048) y una tendencia que sugiere asociación con el rs1386493- Alelo C (p=0,09). En el proyecto IMAGE, rs1843809 y rs1386497 también se asociaron significativamente con el TDAH (35). Gen DRD5 Codifica para el receptor dopaminérgico D5. Consta de un único exón en el cromosoma 4. Dos metaanálisis confirmaron que un microsatélite polimórfico sin importancia funcional conocida, confiere un riesgo pequeño pero significativo de TDAH. Se observó asociación entre el alelo repetido de 148 pb y 4 variables del test de variables de atención (errores de comisión, errores de omisión, tiempos de reacción y variabilidad del tiempo de reacción) (36). Gen ADRA2A Codifica para el receptor adrenérgico Alpha-2A. Se informó una asociación entre el alelo G-1291C con el TDAH y los síntomas del trastorno de conducta o de oposición desafiante. Al mismo tiempo, el alelo C-1291G se asoció con un espectro de otras afecciones, incluidos los ataques de pánico, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), adicciones, síntomas afectivos y esquizoides (37). Otros genes El gen del BDNF (cromosoma 11p13) ha sido asociado con hiperactividad, hiperfagia y obesidad en ratones (38). En humanos se identificó y relacionó una sustitución de valina por metionina en el codón 66 del gen (Val66Met) (25). El gen Arsa (cromosoma 22q13.33, que codifica para la enzima arilsulfatasa A) está relacionado con baja performance escolar, trastornos de conducta, ataxia cerebelosa y leucodistrofia (39). 24 // EDITORIAL SCIENS
