Psicofarmacología 24:135, mayo de 2024 Los modelos de ratón del gen Disc1 (Disrupted in Schizophrenia 1) muestran comportamientos típicos asociados a trastornos psiquiátricos como alteraciones en la actividad locomotora (hiperactividad en machos e hipoactividad en hembras), impulsividad y aumento del comportamiento de desesperación. El gen codifica para la proteína homónima, que interviene en procesos de migración y crecimiento neuronal (40). El gen CNR1 (receptor de cannabinoide 1) también se encontró asociado con el trastorno en estudios de asociación basados en genes candidatos. Además, se ha observado una asociación de CNR1 con el abuso y la dependencia del alcohol y las drogas (41). El gen BAIAP2 (brain-specific angiogenesis inhibitor 1-associated protein 2) se correlacionó con TDAH persistente. Interviene en proliferación y supervivencia neuronal, morfogénesis y maduración de espinas dendríticas y guía del cono de crecimiento neuronal (42). El FOXP2 también se asoció con TDAH en adultos, como así también en trastornos del lenguaje (43). Mortimer et al., (2020) estudiaron el perfil de transcriptoma en células mononucleares de sangre periférica a 94 personas adultas con TDAH vírgenes de tratamiento farmacológico vs 124 controles sanos. Detectaron evidencia sugestiva de asociación (valor de p
José Alberto Angemi En el año 2023 se realizó un estudio de asociación de todo el transcriptoma (TWAS) utilizando un metaanálisis del GWAS realizado por Demontis en el mismo año (50) (el cual identificó 27 locus de riesgo), en 38.691 personas con TDAH y 186.843 controles, y 14 paneles de referencia de expresión genética en múltiples tejidos cerebrales y sangre total. Con base en los resultados de TWAS, seleccionaron subconjuntos de genes y establecieron puntuaciones de riesgo transcriptómico (TRS) para el trastorno en células mononucleares de sangre periférica de individuos con TDAH y controles. Encontraron evidencia de asociación entre el TDAH y los TRS construidos utilizando perfiles de expresión de múltiples áreas del cerebro, y los individuos con TDAH tienen una mayor carga de TRS que los controles. Los TRS no estaban correlacionados con la puntuación de riesgo poligénico (PRS) para el TDAH y, en combinación con el PRS, mejoraron significativamente la proporción de varianza explicada con respecto al modelo solo PRS. Estos resultados respaldan el potencial predictivo complementario de los perfiles genéticos y transcriptómicos en sangre y subrayan la utilidad potencial de la expresión genética para la predicción de riesgos y una comprensión más profunda de los mecanismos moleculares subyacentes al TDAH. Los genes están relacionados a transmisión glutamatérgica, neurotransmisión DA y NE y desarrollo neuronal (PNPLA2, PLK1S1, GMPPB, GIGYF2 y SLC25A22). Su detalle está fuera del alcance de este artículo (51). Estudios de GWAS Neale et al., (2008) llevaron a cabo el primer GWAS familiar en TDAH (estudio IMAGE) en 909 tríos de afectados, 790 varones y 119 mujeres, de 5 a 17 años. 845 presentaban TDAH subtipo combinado, siendo el promedio de síntomas de 16.1. Los participantes eran israelíes y europeos caucásicos. El hallazgo más consistente fue la posible implicación del gen cadherina 13 (CDH13) en el TDAH. La cadherina-13 es una proteína dependiente de calcio importante en la adhesión célula-célula y el crecimiento de células neurales. Este gen se expresa en la corteza cerebral y se ha relacionado con déficits de memoria de trabajo, hiperactividad e impulsividad en personas con TDAH (59). Otro gen asociado fue GFOD1 (Glucose-Fructose Oxidoreductase Domain Containing 1, en cromosoma 6), que se expresa en el cerebro y posiblemente desempeñe un papel en el transporte de electrones (57). Otros genes candidatos hallados en ese estudio fueron: DCLK1 (organizador del citoesqueleto), SPOCK3 (componente de la matriz extracelular) y 2 reguladores de canales de K (KCNIP1 y KCNIP4) (52). En un estudio se encontraron duplicaciones en genes que codifican para el receptor metabotrópico de glutamato (GRM, mGluR): duplicaciones en GRM1 y eliminaciones en GRM-5, 7 y 8. Son fundamentales en neurogénesis (53). Reif et al., (2009) hallaron una asociación del SNP en NOS1, que codifica la forma neuronal de la óxido nítrico sintasa. El NO actúa como segundo mensajero del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) e interactúa tanto con el sistema dopaminérgico como con el serotoninérgico del cerebro humano. NOS1 se ha asociado con comportamiento impulsivo y agresivo y TDAH (31). Lesch et al., (2008) publicaron un GWAS donde analizaron 343 pacientes alemanes con TDAH persistente (edad media 32,9 años con un rango de 18 a 65 años, 54,5% hombres, 61,5% subtipo combinado, 31,2% subtipo inatento, 7,3% subtipo hiperactivo-impulsivo) y 304 controles (media 32,7 años, 51,3% hombres). La comorbilidad a lo largo de la vida con depresión mayor fue del 44,7% y con trastornos por uso de sustancias 44,1% (de los cuales 32,0% por consumo de cannabis, 40,6% por consumo de alcohol). Después del análisis de datos, los autores seleccionaron frecuencias alélicas de 504.219 SNP, de los cuales los SNP autosómicos se clasificaron según la media de las clasificaciones realizadas mediante ANOVA y sumas de rangos. Informan genes candidatos para el TDAH: KALRN (15 SNP), ZNF354C (15 SNP), WRNIP1 (14 SNP), GRB10 (10 SNP), DPP6 (7 SNP), ARHGAP22 (11 SNP), RAB38 (11 SNP), FAT3 (8 SNP), DA259379 (13 SNP), NT5DC3 (20 SNP), ASTN2, CSMD2, ITGA11, CTNNA2 y CDH13. Todos estos genes han mostrado asociación con trastornos por uso de sustancias y fenotipos relacionados, lo cual es interesante a la luz de la frecuente comorbilidad con dichos trastornos en el TDAH (44,1 % en el estudio actual) (54). Un GWAS cruzado de 5 trastornos neuropsiquiátricos principales (esquizofrenia, trastorno bipolar, TEA, trastorno depresivo mayor y TDAH) identificó 5 hallazgos significativos en todo el genoma, cuatro de los cuales en o cerca de los genes ITIH3, AS3MT, CACNA1C y CACNB2 , fueron compartidos con TDAH (55). En el año 2013 se publica el primer GWAS de TDAH en población china de la etnia Han, que abarcó 1.040 casos y 963 controles. Aunque no se encontró ninguna variante significativa de SNP o CNV en todo el genoma, sí se halló evidencia significativa de un componente poligénico de SNP y una mayor carga de CNV raras. Estas implican 3 vías: adhesión celular (NXPH1–NRXN1, CNTN2–CNTNAP2–ZMIZ1), desarrollo de sinapsis glutamatérgicas (GRM7–PICK1–GRM3, PICK1–EPHA7) y vías de transcripción (TAF2–PAPOLA–POL- R2F–MED27–MED20, POLR2F – NCL–RSL1D1–BYSL) (56). 26 // EDITORIAL SCIENS
