Volumen I - Esquizofrenia y otras psicosis

MC Brió // La

MC Brió // La importancia de la dopamina en la cogniciónLa respuesta en el paradigma de la inhibiciónprepulso está relacionada con mecanismosque dependen del núcleo accumbens.La respuesta está disminuida en losindividuos normales pero no en los esquizofrénicos,lo que implicaría un déficit en elfiltrado de la información ingresante. Wan ySwerdlow proveyeron la evidencia de queesta forma de entrada motora-sensorial esmediada por las interacciones DA/glutamatérgicasen el núcleo accumbens (5).Interacciones NMDA/D1 en la CPFEn los primates la CPF desempeña unpapel fundamental en el planeamiento y laorganización de la conducta dirigida haciaun objetivo determinado. Esta función,denominada ejecutiva, permite procesar lainformación entrante, así como interpretarlos eventos ocurridos o anticipar los quepueden ocurrir en el futuro, de lo que dependeránlas respuestas alternativas para cadaocasión.El mantenimiento de la actividad persistenteen la CPF, de la que dependen laatención selectiva, la memoria de trabajo ylos mecanismos de neuroadaptación yaprendizaje, a su vez, estarían relacionadoscon la transmisión dopaminérgica y glutamatérgicaa través de la interacción delreceptor dopaminérgico D1 y el receptorglutamatérgico NMDA con circuitos localesy redes distribuidas en el SNC (8).La observación de que antagonistas nocompetitivos NMDA, la fenciclidina (PCP) yla ketamina, producen consecuencias indeseablesen la cognición permitió desarrollaruna línea de investigación vinculadacon el significado de las deficiencias en latransmisión glutamatérgica sobre la funciónde la CPF y la MT. El antagonista NMDAselectivo, no competitivo, MK-801, administradoen forma aguda, induce mayores deteriorosselectivos en el rendimiento demonos tratados que los que produce elPCP. Se observaron trastornos en el aprendizaje,en la percepción del tiempo, en lamemoria de corto plazo y en la discriminaciónde los colores y de la posición.Múltiples líneas de evidencia muestran queel sistema dopaminérgico regula la transmisiónglutamatérgica con efectos en lafunción cortical y la cognición.Aspectos específicos de la interacciónD1/NMDA surgen del trabajo de Cepeda ycolaboradores, que mostraron que la estimulaciónD1 facilitó las corrientes de calcio(Ca) en el receptor NMDA, mientras que laestimulación D2 tuvo el efecto contrario.Esto proveyó la evidencia de que la modulacióndel Ca intracelular puede depender dela estimulación D1 y produce sus efectossobre la transmisión glutamatérgica mediadapor NMDA.El acoplamiento de los receptores NMDAy D1 a nivel molecular es un aspectoimportante para el sinergismo. La activaciónde receptor NMDA incrementa elreclutamiento de receptores D1 en lasespinas dendríticas de las neuronas y latranslocación puede ser revertida por antagonistasNMDA o por la eliminación delcalcio.Por lo tanto, elevaciones agudas de la transmisiónglutamatérgica producen aumento dela función de receptores D1 en las espinasdendríticas mientras que la hipoglutamatergia,como la hipoestimulación NMDA,pueden resultar en la pérdida de esta función.La sinergia D1/NMDA es central para losmecanismos de plasticidad sináptica, elaprendizaje y la memoria. Con respecto a laprimera, las corrientes de Ca en el receptorNMDA facilitadas por la estimulación D1,combinada con el atrapamiento de recepto-EDITORIAL SCIENS53

LM Zieher - MC Brió // Tratrado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen I, Esquizofrenia y otras psicosis. Neurobiología y terapéuticasres D1 mediada por NMDA y la translocacióndependiente de despolarización en lasinapsis y el reclutamiento de receptoresAMPA en la membrana por la interacciónD1/NMDA, representan los mecanismospor los cuales se produciría la plasticidadsináptica.Otro fenómeno que muestra una formade plasticidad neuronal está representadopor la sensibilización, definida como elaumento de la respuesta conductual, fisiológicao química luego de estímulos farmacológicos,ambientales o estresores repetidos.La sensibilización conductual resulta deperíodos de transmisión dopaminérgica yglutamatérgica elevadadas en el área tegmentalventral (ATV) y el núcleo accumbens(N Acc) que involucra a los aferentes de laCPF al ATV, la activación D1 y NMDA y lasensibilización de los receptores AMPA enla región.La sensibilización provocada por la administraciónde dosis bajas e intermitentes deanfetaminas en roedores se caracteriza poruna respuesta conductual aumentada conhiperlocomoción y conductas estereotipadas,así como por un aumento de la liberaciónde DA en el núcleo accumbens, elestriado y la CPF. Si se contrasta con loshallazgos en roedores, en primates nohumanos, la utilización del mismo esquemade administración de anfetaminas produceuna reducción de la utilización de laDA en la CPFDL asociada con cambiosmorfológicos, como disminución de lasespinas dendríticas en la región.Por lo que la inducción y el mantenimientode la sensibilización a los estimulantesse sostienen en la estimulación de losreceptores DA D1 y NMDA, que contribuyencon la plasticidad neural implicada en elaprendizaje y en los trastornos mentales.La capacidad de las interacciones D1/NMDApara reclutar receptores AMPA y para potenciarestados de despolarización es esencialno solo para los mecanismos neuroadaptativos,de aprendizaje y memoria, sino quetambién puede conducir a la disrupción deFIGURA 4Diagrama que muestra las conexiones entre la corteza prefrontal (CPF), el núcleo accumbens (NA) y el área tegmental ventral (ATV).Modificado de Marsden C. British J Pharm. (2006) 147:S136 (9).54