S Mirochnic, FCA Quaglia // Neurogénesis y reserva cognitiva en enfermedad Alzheimer: más allá del b-amiloidereceptores GABA-A. Esta despolarizacióntrae como resultado un aumento en lacomposición intracelular de Ca 2+ , pasonecesario para lograr una futura diferenciacióncelular (Deisseroth, K. y col.;2004). Esta importante característicatiene relevantes implicancias funcionalesy progresivamente revierte con la maduracióncelular. Las células en la etapa demaduración tipo-2b carecen de expresiónde nestina y decrecen su índice mitótico.Cuando estos cambios finalizan, la célulasse convierten en tipo-3 y entran en laúltima etapa del proceso neurogénico.Luego de que las células salen del ciclo,continúan expresando DCX y comienzan aco-expresar marcadores neuronales posmióticos(Brandt, M., y col.; 2003). En estaetapa, las neuronas inmaduras completanel input sináptico y envían a sus axonesórdenes de hacer funcionar las conexionesen el área CA3. Aquellas que sobrevivana lo largo del recorrido serán exitosasen establecer conexiones apropiadas.Estudios cuantitativos revelan que lamayoría de las células en esta etapa muerenpor apoptosis, sin completar la integraciónfuncional en la red neuronal (Biebl,M., y col.; 2000; Kuhn, H. G., y col.; 2005).Con la diferenciación celular, el input,continuando con la evocación de corrienteslentas gabaérgicas, alcanza la célulaen las ramas dendríticas dístales, similara la maduración celular observadadurante la neurogénesis embrionaria(Esposito, M. S., y col.; 2005). En lossiguientes procesos de maduración lacélula carece de expresión de DCX yexpresa de manera transitoria la proteínaligadora de Ca 2+ calretinina (CR). En estafase, se da la mayor proporción de reguladorescuantitativa con respecto alnúmero final de neuronas que sobrevivirá(Kempermann, G., y col.; 2006).Aproximadamente pasadas dos o tressemanas de abandonar el ciclo celular, lacélula cambia la expresión de proteínaligadora de Ca 2+ calretinina (CR) a unmarcador distintivo de célula granuladaadulta; sin embargo, le va a llevar de cuatroa siete semanas a la nueva neuronaintegrarse completamente a la red DG(Jessberger, S., y col.; 2005; van Praag,H., y col.; 2002).1.1.2. Regulación dependiente de actividadde la neurogénesis adulta en el giro dentadoy su implicancia funcionalEl conocimiento de los mecanismos deregulación de la neurogénesis adultaestá directamente relacionado con lacomprensión de sus implicancias funcionales.Si se produjera la incorporación denuevas neuronas a la red a fin de reemplazara aquellas células que murieron,sin afectar el resultado funcional de lared que ellas integran, entonces cabríaesperar que, con el objetivo de mantenerel balance, el índice de muerte celulartuviese efecto directo sobre el índice denacimiento celular. Pero, si se suponeque la incorporación de nuevos elementosen el DG realza el rendimiento funcionaldel hipocampo, para poder almacenary recuperar recuerdos y generarmapas cognitivos (entre otras, dos de lasfunciones principales de este) entonces,la presión del funcionamiento tiene queser un factor importante en la generación,maduración e incorporación denuevos elementos en la red. Los mecanismosregulatorios relacionados con elEDITORIAL SCIENS35
LM Zieher - MC Brió - M Zorrilla Zubilete // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen IV, Enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. Demenciasfuncionamiento no afectan de la mismamanera a todas las fases que la célulaprogenitora tiene que atravesar paraconvertirse en una célula granular adulta.Dos aspectos mayores del proceso deneurogénesis adulta pueden ser reguladospara afectar el número final de célulasque integrarán la red: la tasa proliferativade células precursoras y la tasa desupervivencia de las neuronas inmaduras.La tasa proliferativa podría, teóricamente,establecer el límite superior decélulas que se convertirían en neuronas;pero fue demostrado (Kempermann, G., ycol.; 2003) que el pool proliferativo produceuna cantidad de nuevas células muchomayor que el número de células quefinalmente serán integradas a la red,siendo el mecanismo de apoptosis elencargado de reducir la sobreproducciónde células. Aunque son varios los factoresque pueden regular la tasa de proliferación(por ejemplo la actividad físicaactúa como un regulador positivo en estaetapa) es aceptado que, cuantitativamente,la mayor parte de la regulación ocurre enlas fases posmitóticas y no durante la fasede expansión (Kempermann, G., y col.;2006).La supervivencia de las neuronas jóvenesestá sustentada por los mecanismosdependientes de actividad y está directamenterelacionada con la integración dela célula en la red existente. La preguntaque surge es: ¿qué determina la integraciónde la neurona joven al circuito?Como se mencionó anteriormente,durante la maduración de células jóvenesse reciben estímulos en las ramasdendríticas y envían sus axones al áreaCA3. Solamente aquellas células másajustadas a los requerimientos computacionalesde la red, en términos de efectividadde despolarización como respuestaal input y creando conexiones funcionalescon los objetivos, podrá mantenerlos niveles de actividad que garantice susupervivencia. En otras palabras, sólo losnuevos elementos que muestren actividadfuncional relevante (no sólo a nivelcelular y sináptico, sino también en elnivel de la red) garantizando el rendimientocomputacional del giro dentado,van a tener un lugar en la red; aquellascélulas con menor (o mayor) tasa de activacióno “fuera de la fase de despolarización”morirán como consecuencia de losmecanismos de apoptosis. No todo tipode actividad es efectiva para mantener lasupervivencia adulta de neuronas generadas.En 1999, Elizabeth Gould mostróque mientras las ratas adultas entrenadasen tareas dependientes del hipocampoincrementaban la cantidad de nuevasneuronas incorporadas a la red giro dentado,grupos de ratones entrenados entareas no dependientes del hipocampono modifican sus tasas de neurogénesisen comparación con animales no entrenados.Lo que sugiere, que el uso activodel hipocampo actúa como un reguladorpositivo específico en la supervivencia delas nuevas células generadas (Gould, E. ycol.; 1999).Siguiendo con este mecanismo deselección neuronal “úselo o piérdelo”(“use it or loose it”), un aumento en laactividad de tareas dependientes delhipocampo podría predecir un aumentoen las necesidades computacionales dela estructura y expandir un conjunto denuevos elementos a incorporar. Por lo36
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